探索UCAR-T技术：刘明耀教授揭秘CAR-T疗法的新发展

不久前，Cell和Nature官网报道了一项突破性疗法，该疗法利用供体细胞使自身免疫疾病进入缓解期，标志着中国学者首次在国际上成功报道异体通用型CAR-T细胞治疗自身免疫疾病的案例，同时使邦耀生物成为了国际焦点。其研究的BRL-303技术克服了传统CAR-T细胞疗法的挑战，以更低的FC预处理条件实现长期存留和有效杀伤，其安全性和有效性超越了传统自体CAR-T细胞疗法，为全球自身免疫疾病和肿瘤患者提供了新的治疗途径。

【医悦汇】对话大咖栏目邀请上海耀邦生物创始人刘明耀教授分享UCAR-T技术的原理、应用及团队如何克服这些挑战。本篇文章旨在为读者提供UCAR-T技术的全面视角，探讨其在治疗重大疾中的潜力和未来前景。

医悦汇：请您介绍一下什么是UCAR-T技术，它和我们更熟悉的CAR-T技术有哪些不同，它有哪些特点和优势？

刘明耀教授：传统的CAR-T疗法，是从患者体内提取T细胞，通过基因技术进行改造，然后将这些细胞重新输回患者体内，这是一种个体化且相对耗时和高成本的T细胞治疗方法。

UCAR-T，即异体通用型CAR-T，提供了一种新的治疗方案。它的优势在于使用来自年轻健康捐献者的T细胞，这些细胞在体外经过基因编辑改造后，可以制备成数百或上千份药物，并且一旦制备完成，就可以随时随地的用于治疗患者。这种疗法的优势在于：首先，它使用的是来自健康捐献者的T细胞，细胞扩增能力和杀伤能力强；其次，这些T细胞是预先制备好的，可以在体外通过标准化流程生产，一份T细胞可以用于治疗上千名患者。第三个优势是即时可用性，不需任何等待。

UCAR-T的三大特点包括：一是通用性，意味着很多患者都可以使用同一份T细胞；二是预先制备，即这些T细胞已经提前准备好，可以迅速用于治疗；三是成本效益。因为CAR-T在血液肿瘤治疗中效果显著，但价格昂贵，国外可能需要几十万美金，国内则超过100万人民币。高昂的价格主要是因为个体化制备和自体T细胞的限制。有些患者，尤其是晚期肿瘤患者，可能无法提供足够的T细胞用于制备，这限制了CAR-T疗法的普及和应用。

医悦汇：目前UCAR-T具体应用在哪些疾病中？存在着哪些困境？

刘明耀教授：目前，UCAR-T技术的应用主要集中在CAR-T疗法已经证明有效的领域，即血液肿瘤的治疗，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。此外，UCAR-T也在自身免疫性疾病的治疗中得到应用。尽管如此，全球范围内成功开发出通用型CAR-T的案例仍然不多。

通用型CAR-T面临的两大挑战是：首先，医学上称为GVHD（移植物抗宿主病）的问题，即异体T细胞输注到患者体内后，可能会攻击患者的组织，引发强烈的免疫反应。其次，由于是异体T细胞，患者体内可能产生排斥反应，即免疫排异，这在细胞移植和器官移植中都是一个普遍现象。

因此，在科学层面上，我们需要解决两个主要问题：一是减少异体T细胞对患者的攻击，即GVHD问题；二是降低患者对异体T细胞的免疫排异反应。这两个问题都是当前科学界面临的重大挑战。

医悦汇：在临床研究中，团队面临了哪些挑战？是如何战胜这些挑战的？

刘明耀教授：自2015年CAR-T疗法开始研发，2017年全球首款CAR-T疗法在美国获批以来，中国和美国已经批准了近10款自体CAR-T疗法，主要用于治疗血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。异体通用型CAR-T作为全球科学家们努力攻克的领域，旨在治疗血液肿瘤、自身免疫性疾病以及实体肿瘤。

我们的团队自2016年起便投身于这一领域，凭借在基因编辑方面的早期研究（始于2012年），我们成为世界上首批将基因编辑技术应用于大鼠和小鼠的团队之一。随着CAR-T疗法的出现，我们开始探索如何将基因编辑与CAR-T疗法有机结合，通过基因编辑改造CAR-T。在研究过程中，我们也面临着很多的挑战和难题，比如我们发现在体外或动物模型很难预测其是否会在人体中引发免疫排斥。因此，我们充分利用了中国当前的研究者发起的临床试验（IIT）这一优势。我们对每一代通用型CAR-T细胞进行改造后，都会在体外、动物模型和细胞层面进行测试，并与临床医生合作开展IIT研究，以确保其安全性和有效性。

邦耀生物的UCAR-T技术经过从2016年至今的五代至六代改造，已经成功解决了GVHD（移植物抗宿主病）和免疫排异两大难题。我们的研究成果，即新一代异体通用型CAR-T疗法（BRL-303），在治疗自身免疫性疾病方面取得了突破性进展，并在国际学术期刊《Cell》上发表。这一成果标志着我们在全球范围内首次成功应用异体通用型CAR-T治疗自身免疫性疾病。

此外，徐沪济教授作为临床医生也因耀邦生物异体通用型CAR-T治疗风湿免疫性疾病方面的“革命性疗法”而被评为《NATURE》十大科学人物之一。同时，CAR-T治疗自身免疫疾病也入选了《Science》杂志2024年十大科学突破榜单，这是继2013年肿瘤免疫疗法被选入年度十大科学突破之后，CAR-T治疗自身免疫疾病再次获得《Science》杂志年度十大科学突破。另外，文章也被选为Cell年度最佳论文，Cell 2014-2024十年里程碑论文（milestone papers）。