诺奖青睐的计算蛋白质设计，正在中国跑出“世界首次”

西湖大学卢培龙团队成功从头设计出跨膜荧光激活蛋白（tmFAP），这是世界上首个通过人工设计得到的能够非共价结合特定小分子的跨膜蛋白，标志着AI蛋白质设计能力取得重要突破。相关成果在国际知名学术期刊《自然》上发表，审稿人称之为“杰作”。

卢培龙本科毕业于中国科学技术大学，博士毕业于清华大学，师从中国科学院院士施一公。博士后阶段，他在2024年诺贝尔化学奖得主、美国华盛顿大学教授戴维·贝克实验室工作。

“让最好的技术为我所用，去挑战不可能的事情”。这是卢培龙从两位导师身上学到的最宝贵的一课。

一步一脚印，开辟新赛道

在所有人类基因组编码的蛋白质中，超过四分之一是膜蛋白。人体的视觉、听觉、触觉、味觉和嗅觉等基本感官功能，都离不开膜蛋白的关键作用。一旦膜蛋白的功能出现异常，细胞乃至整个生命体的生理活动就容易出问题，各种疾病也随之而来。

卢培龙对膜蛋白的研究始于博士阶段。在清华大学，他师从施一公开展膜蛋白结构生物学研究，曾揭示了与阿尔茨海默症发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的首个精细三维结构，为理解该病的发病机理提供了重要线索。

2015年，卢培龙加入戴维·贝克的实验室，并致力于将蛋白质设计手段应用于膜蛋白设计。当时，贝克实验室在蛋白质设计及结构预测领域享有盛誉，但尚未涉足膜蛋白设计方面。2018年，卢培龙首次成功精确设计了多次跨膜蛋白结构，填补了这一空白，这一研究也标志着对膜蛋白精确设计的起步。

2019年，卢培龙回到西湖大学，组建了自己的实验室。次年8月，《自然》报道了他与贝克团队合作完成的又一项重要研究，他们在世界范围内首次实现了对跨膜孔蛋白的精确从头设计，这让从头设计的跨膜蛋白有了具体的功能，即形成离子、小分子通道。

在今年2月20日被《自然》报道的最新突破中，卢培龙团队采用深度学习方法，解决了设计跨膜区时引起的核心结构及配体结合口袋结构扰动问题，实现了小分子结合跨膜蛋白的精确设计。至此，科学家可针对任意小分子进行小分子结合跨膜蛋白的设计，且不再依赖天然蛋白骨架，为定制化功能的跨膜蛋白从头设计奠定了基础。

从最初没有功能，到实现简单功能，再到具备更为复杂多样的功能，卢培龙团队开辟了膜蛋白精确从头设计这条新赛道，并在这条赛道上不断取得突破。

未来将应用于基础研究与疾病干预

如今，世界上大约一半现代药物的靶标分子都属于膜蛋白。在许多常见的心血管疾病、精神类疾病，以及更难治疗的癌症、阿尔茨海默症等疾病中，都能够找到与其密切相关的膜蛋白分子，增强或抑制这些膜蛋白的功能，很可能成为治疗疾病的关键。

因此，“从头设计能够结合特定配体分子的跨膜蛋白”，不仅能帮助我们深化对跨膜蛋白与小分子配体相互作用机制的认识，在疾病治疗、药物研发、生物传感、分子检测、合成生物等领域也具备巨大的产业应用潜力。

展望未来，卢培龙团队将继续围绕膜蛋白设计进行研究，利用膜蛋白感知外界信号的生物学机制，设计全新的蛋白质工具，并将其应用到基础研究与疾病干预中。“我们希望能够推动这种技术的跨学科应用，为生物技术领域取得更多的创新和突破。”卢培龙说。