不同类型失眠患者如何用药？

据估计，全球30%的人口有一种或多种失眠症状。失眠的特点是难以入睡和/或维持睡眠，进而影响白天的工作或学习。失眠更与冠状动脉疾病、心肌梗死、2型糖尿病、肥胖、全身性高血压和全因死亡率的风险增加有关，同时也与更高的精神疾病风险相关。

持续的睡眠障碍会增加抑郁复发的风险，而失眠是自杀的重要危险因素。慢性失眠症是增加医疗保健成本和降低生活质量的一个促成因素。慢性失眠定义为每周至少出现3次症状，持续至少3个月。

认知行为治疗失眠(CBT-I)被认为是治疗失眠的一线治疗方法，其疗效是公认的。CBT-I是放松训练、认知重建、刺激控制、睡眠限制和睡眠卫生教育干预的多模式组合，通常持续5周。有证据表明CBT-I可能比药物治疗能更持久地改善失眠症状。但这是一种既耗时又昂贵的干预措施，限制了失眠患者充分参与治疗的有效性，尤其对农村地区而言。所以医生在处方时仍会选择药物治疗。

20世纪初，巴比妥类药物及相关化合物成为治疗失眠症最常用的药物。在20世纪中期使用率开始减少，此时人们更加了解其不良副作用和过量致死的可能性。1963年，第一种苯并二氮杂卓，即氯二氮杂卓，被引入美国市场。1970年，氟西泮作为首款苯二氮卓类失眠药被美国食品和药物管理局(FDA)批准。由于安全性较好，苯二氮卓类药物在治疗失眠症方面的应用迅速超过巴比妥类药物。1992年，唑吡坦作为第一种非苯二氮卓类苯二氮卓受体激动剂(nBBRA)失眠药在美国上市，直到今天，唑吡坦仍然是治疗失眠最广泛的处方药之一。

失眠的神经生物学-对药物治疗的影响

从神经生物学的角度来看，睡眠是一种高度调节的生理状态，具有多种睡眠和清醒的神经底物，广泛分布在整个大脑中。单胺能(多巴胺、去甲肾上腺素、组胺)和胆碱能系统促进清醒，而视前核和脑干中的γ-氨基丁酸(GABA)能系统促进睡眠。几种失眠药通过作用于GABAA受体来发挥作用。

睡眠与觉醒的神经生物学及失眠药的作用机制

失眠药在临床上的应用

长期使用

如果不及时治疗，失眠经常是持续的；高达46%的患者失眠至少3年。慢性失眠症药物治疗的初始指南建议使用药物长达4周，该指南是基于短期催眠使用的研究。艾司佐匹克隆和唑吡坦缓释(ER)现在已被FDA批准用于长期使用。

多项前瞻性和回顾性研究表明，长期使用苯二氮卓和nBBRA失眠药与跌倒、精神疾病、心血管疾病、痴呆和死亡率增加的风险有关。

值得注意的是，2020年Osler M，Jørgensen MB等人发表的一项大型研究报告称，失眠药物使用与痴呆症之间缺乏关联。有证据表明失眠和睡眠碎片化本身可能是神经退行性疾病的危险因素，包括阿尔茨海默氏症。

女性使用失眠药

2013年，FDA要求生产商减少唑吡坦和唑吡坦-ER在女性中的推荐剂量，并建议医生考虑为女性开具低剂量的处方。给出的假设是，由于女性新陈代谢较慢，第二天早上的血浆中药物水平可能高到足以损害驾驶和其他重要功能。

值得注意的是，尽管最近的证据表明高达35%的女性对唑吡坦的表观清除率较低，但在对功能损害的客观测试中，在给药8小时后，有效药物和安慰剂之间没有差异。

孕妇使用失眠药

怀孕是一个正常的生理事件，但睡眠中断非常常见。怀孕期间睡眠质量差可能是抑郁症的风险因素，并与其他不利的妊娠相关结果有关，包括早产和长时间分娩。一般来说，孕妇被排除在临床试验之外，因此检查怀孕期间失眠药物安全性和有效性的数据很少。

一项关于失眠药物相关不良反应的荟萃分析显示，在妊娠期使用这些药物后，先天性畸形的发生率没有任何增加。然而，苯二氮卓类药物和nBBRAs与早产和低出生体重有关。研究使用镇静抗组胺药物治疗剧烈呕吐的研究表明，苯海拉明和多西胺在妊娠是相对安全的。高达92%的孕妇报告称，她们用其中一种药物治疗睡眠中断。

老年人使用失眠药

老年人失眠的发生率更高。老年人身体成分的变化、合并症的增加、多重用药和药代动力学需要更仔细地开具包括失眠药在内的所有药物处方。

在 nBBRA 中，右佐匹克隆、唑吡坦-ER 和扎来普隆已在老年人中进行了研究，发现在稍低的剂量下是安全的。雷美替胺和多塞平也在老年人中进行了研究；前者已被证明可以改善入睡潜伏期，而后者已被证明可以持续改善睡眠，且副作用最小。最后，苏沃雷生已被证明可以在该人群中以最小的相关副作用改善睡眠维持时间。

共病患者使用失眠药

大多数失眠药经过肝脏和肾脏清除。因此，在患有肾病或肝病的患者中，这些药物的代谢清除可能会延迟，从而导致药物积累和过度镇静。肝或肾功能衰竭患者应开最低有效剂量的处方，并在耐受情况下缓慢增加剂量。

失眠常与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)共病。虽然失眠药物可能会导致肌肉松弛从而加重OSA，但研究表明，右佐匹克隆和曲唑酮可以通过增加唤醒阈值来最小限度地改善睡眠呼吸暂停的严重程度。值得注意的是，患有非常严重的睡眠呼吸暂停和和氧饱和度下降的受试者通常被排除在这些试验之外。OSA和失眠共病独立并行治疗是合理的；对于患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，治疗失眠的药物，至少在治疗剂量上，不需要停止使用。

物质使用障碍患者使用失眠药

睡眠障碍通常与物质使用障碍(SUD)共病。高达80-90%的人在戒酒早期出现睡眠中断。睡眠障碍也是早期大麻戒断的一个常见症状，高达65%的受试者报告失眠。曲唑酮可改善戒酒戒烟期间的睡眠中断。

常用失眠药物

下面描述了主要失眠药类别，并在下表中总结了它们的作用机制、用药剂量、常见和禁忌症。

虽然失眠的药物治疗被认为是二线治疗，但失眠药是最常用的处方药之一。 目前的证据支持这些药物在改善睡眠质量和数量方面的功效。长期使用某些失眠药物已被证明是相对安全的。目前，没有头对头试验表明这些药物的疗效等级有明确的层次。药物、治疗时间和替代方案的选择应基于共同决策，并且必须权衡个体患者所有可能选择的风险和益处。

安眠药的使用注意事项

预期入睡困难时，睡前5-10分钟服药；

上床后30分钟仍不能入睡可即时服；

夜间醒来无法再次入睡，且距离预期起床时间大于5h，可即时服药（半衰期短的药物）；

慢性失眠患者，应用非苯二氮卓类药物间断治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药。

参考文献

Sarika Madari, Raphael Golebiowski, Meghna P Mansukhani, Bhanu Prakash Kolla. Pharmacological Management of Insomnia. Neurotherapeutics (IF 6.088) 18, pages 44–52 (2021), DOI: 10.1007/s13311-021-01010-z

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