Sci Adv丨岳峰教授团队发现GATA6在结直肠癌发生发展中的新作用机制

结直肠癌（Colorectal Cancer,CRC） 是全球范围内最致命且高发的恶性肿瘤之一，其预后和药物反应存在高度异质性。目前CRC 发病机制的研究主要集中于染色体不稳定和错配修复系统缺陷，近些年的关于转录因子失调的研究也扩展了对 CRC 发病机制的理解，并强调了调控转录因子在癌症治疗中的巨大潜力。先锋转录因子GATA6的过表达被证实与结直肠癌较差的预后密切相关，但其在全基因组范围内对基因表达失调的具体作用仍未明晰。

近日，来自西北大学Feinberg医学院的岳峰教授团队在Science Advances上发表了名为Pioneer Factor GATA6 Promotes Colorectal Cancer through 3D Genome Regulation的研究文章。在本文中，研究人员通过对人类结直肠癌的深入研究，发现先锋转录因子GATA6优先结合于结直肠癌特异性活性增强子，并富集于启动子-增强子环形结构的锚定位点。此外，GATA6的敲除显著抑制了癌细胞的克隆形成能力及增殖能力。从机制上看，GATA6缺失导致结直肠癌特异性开放染色质的丧失，并广泛改变了多种关键癌基因的启动子-增强子互作。更为重要的是，在小鼠模型实验中，GATA6敲除显著抑制肿瘤生长，并显著延长生存期。这一研究揭示了GATA6在结直肠癌发生发展中的全新作用机制。

该团队首先通过对结直结肠癌细胞系的转录组测序 （RNA-seq） 并结合TCGA 数据库和GTEx 数据库的转录组数据分析，对比于正常结直肠组织，确认了GATA6基因在结直肠癌肿瘤组织中的过表达。此外，研究人员分析了来自癌症依赖性图谱项目 （Achilles项目） 的数据，结果显示，GATA6表达的丧失独特地抑制了结直肠癌细胞系的生长，进一步表明GATA6是结直肠癌中的关键基因。为了研究GATA6在直结肠癌基因调控中发挥的作用，研究人员进一步分析了来自原发性癌症组织的全癌种ATAC-seq数据，并观察到GATA6基序在CRC染色质可接近区域中独特地高度富集。通过CUT&Tag技术， 研究人员发现GATA6在结直肠癌相关基因的启动子和增强子区域具有结合，并强调了GATA6可在肿瘤特异性增强子区域的调控作用。

研究人员通过CUT&Tag分析和免疫染色发现GATA6与CTCF和RAD21在结直肠癌细胞 中共定位，并进一步通过免疫染色和ChIP-MS确认了GATA6与CTCF的物理相互作用。进一步分析显示，GATA6更倾向于结合在细胞类型特异性的CTCF位点，并且其结合位点与结直肠癌相关基因的增强子和启动子区域重叠。Hi-C实验发现GATA6结合的染色质环路在DLD-1细胞及患者样本中具有高度一致性。因此GATA6可能在结直肠癌的转录回路和染色质环路中发挥重要作用。

研究人员对GATA6 进行了AID降解和CRISPR基因编辑系统敲除。敲除GATA6后，细胞增殖显著下降，且克隆形成能力受损。RNA-seq分析显示，GATA6去除导致多个与结直肠癌相关的基因表达变化，确认GATA6在转录调控中的重要角色。从机理角度，该团队研究了GATA6在结直肠癌中通过重塑开放染色质和三维基因组结构的作用。该研究发现GATA6对于一部分结直肠癌特异的开放染色质区域具有直接调控作用。通过HiChIP和基因表达分析，该研究还发现GATA6去除后，三维基因组结构中的增强子-启动子环路 （E-P环路） 发生了显著变化，导致多个致癌基因表达下调。异种移植小鼠模型进一步验证了GATA6在肿瘤生长的作用。GATA6去除显著抑制了肿瘤的生长，延长了小鼠的生存期，并改变了相关致癌基因的表达。总的来说，GATA6在结直肠癌中的作用不仅涉及转录调控，还通过三维基因组结构的改变，影响关键致癌基因的表达。

综上所述，这项工作揭示了GATA6在结直肠癌基因调控中的关键作用，并进一步阐明了其通过重塑开放染色质和三维基因组结构来调控癌基因表达的机制。这些结果为理解转录因子在结直肠癌中的致癌机制提供了新的视角。

岳峰课题组吕慧珏和陈欣彤现为文章并列第一作者，主要合作者包括西北大学生化系王璐教授和病理系杨光育教授。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ads4985

制版人：十一

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