上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老伴随着细胞内衰老细胞的积累，导致多种与年龄相关的病理变化，例如虚弱、癌症和多器官功能障碍。逆转衰老过程的药物干预可以延缓这些疾病的发生，具有重要的社会和经济效益。然而，开发抗衰老药物的主要挑战在于找到有效的靶点。
表观遗传失调被认为是衰老的关键标志和驱动力，表明改善这种失调可能是缓解衰老表型的有效策略。组蛋白修饰的改变是表观遗传修饰的一种形式，在 DNA 组装和调控年龄相关基因表达中起重要作用。
2025年2月17日，华东理工大学李剑、胡泽岚及海南大学李宝力等人在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Gilbenclamide targets MDH2 to relieve aging phenotypes through metabolism-regulated epigenetic modification 的研究论文。
该研究发现线粒体苹果酸脱氢酶 2（MDH2） 可 作为一种抗衰老新靶点，而经典降糖药格列本脲（Gilbenclamide，Gil）通过抑制 MDH2 来缓解衰老表型。
该研究不仅揭示了 MDH2 作为抗衰老治疗靶点及 Gli 作为先导化合物的潜力，更阐明了代谢与表观修饰在衰老中的复杂互作网络。
该研究旨在通过基于活性的蛋白质分析来发现抗衰老靶点，并探讨通过小分子化合物靶向代谢过程中的酶是否能够通过代谢-表观遗传调控缓解衰老表型。
该研究发现，线粒体苹果酸脱氢酶 2（MDH2） 的表达水平与细胞衰老呈正相关，敲低 MDH2 可以延缓细胞衰老，而过表达 MDH2 则会加剧细胞衰老。
格列本脲（Gilbenclamide, Gil）是一种经典的降糖药物，该研究发现，它能够抑制 MDH2 的活性，在细胞水平，格列本脲将衰老相关 β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞比例减少了 67%，从而恢复了成纤维细胞增殖能力。在动物模型水平，格列本脲将自然衰老小鼠寿命的中位数延长了 15%，将衰弱指数降低了 32%，并减轻了肝脏纤维化（胶原沉积面积降低了 54%）。而肝脏特异性敲除 MDH2 会消除格列本脲对自然衰老小鼠的益处。
从机制上来说，MDH2 的抑制或敲低会扰乱中心碳代谢，进而增强了甲硫氨酸循环通量并促进了组蛋白甲基化 ， 值得注意的是，在 MDH2 敲除的自然衰老小鼠肝组织中，H3K27 三甲基化 （被确证为逆转细胞衰老的关键表观标记） 显著升高。
抑制MDH2，通过代谢-表观遗传调控发挥抗衰老作用
总的来说，该研究发现了MDH2可作为抗衰老靶点，并验证了格列本脲通过抑制 MDH2 缓解衰老表型的机制。MDH2 是三羧酸循环（TCA）中的关键酶，抑制 MDH2 通过代谢-表观遗传调控延缓了细胞和小鼠的衰老，格列本脲作为一种小分子 MDH2 抑制剂，具有开发为抗衰老药物的潜力。
该研究首次揭示经典降糖药格列本脲的抗衰老新机制，为“代谢-表观遗传”轴驱动的抗衰老药物研发提供了新范式。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02157-3
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