Mol Cell | 炎症基因表达调控的新机制——TTP与pre-mRNA的“命运决定”

撰文 | 敏一

炎症反应是免疫系统对抗病原体的关键机制，但过度或持续的炎症可能导致组织损伤和疾病。炎症反应的精准调控对于维持免疫平衡至关重要，而mRNA的稳定性是调控炎症基因表达的关键环节。RNA结合蛋白（RBPs） 在调控mRNA稳定性方面发挥着重要作用。TTP（tristetraprolin，又称为ZFP36） 作为RNA结合蛋白家族的重要成员，通过结合mRNA中的AU富集元件 （AU-rich elements，AREs） 促进mRNA降解，从而调控炎症反应的消退。然而，TTP如何选择性地识别并降解特定mRNA，以及这一过程是否涉及pre-mRNA （前体mRNA） 的调控，一直是未解之谜。

近日，来自维也纳大学的Pavel Kovarik团队在Molecular Cell杂志上发表题为Cytoplasmic mRNA decay controlling inflammatory gene expression is determined by pre-mRNA fate decision的研究论文。研究表明，TTP通过形成一种先后层级分明的分子组装体来破坏目标mRNA的稳定性。这种组装体的形成严格依赖于TTP与RNA在细胞核中的互作。而细胞质中mRNA降解复合体的组装是在细胞核内就被TTP与pre-mRNA的互作所决定。研究人员发现pre-mRNA而非成熟mRNA是TTP的主要靶标。因此，炎症诱导的mRNA的命运在其合成之时便已决定。这一机制确保了无论转录水平如何，都能防止过量且可能有害的炎症因子被翻译出来。

研究人员首先通过研究人员利用抗坏血酸过氧化物酶 （ascorbate peroxidase，APEX2） 邻近标记技术，结合质谱分析，发现TTP的互作组高度依赖于其与RNA的结合能力。TTP的野生型 （WT） 与RNA结合缺陷型 （TZFmut） 的互作组存在显著差异，脱腺苷复合物组分和脱帽复合物组分与WT TTP有结合而非TZFmut TTP，表明RNA结合是TTP互作组形成的关键。此外，WT TTP多位于细胞质中少量位于核质，而TZFmut TTP则仅定位在细胞核中。

为了排除WT TTP与TZFmut TTP因细胞定位导致的互作组差异，研究人员构建了核输入缺陷型 （TTP-NLSmut） TTP，TTP-NLSmut仅定位于胞质而不存在于核质中，然而，TTP-NLSmut依然表现出对RNA降解复合物的结合减少。尽管TTP-NLSmut保留了有功能的RNA结合域，但其并不能结合常规TTP靶标例如Il1a, Tnf, Il6等，进而无法结合脱腺苷复合物和脱帽复合物组分。这些研究表明，TTP的核质输入功能与随后含TTP的RNA降解复合物的组装至关重要。

进一步的研究发现，TTP的主要结合靶标是pre-mRNA而非成熟的mRNA。通过4sU标记的pull-down实验，研究人员发现TTP在细胞核中与pre-mRNA结合，并随着pre-mRNA剪切成熟为mRNA后随mRNA转入细胞质中，最终形成RNA降解复合体。使用剪切抑制剂pladienolide B (PlaB) 阻断mRNA剪切可以有效遏制TTP向细胞质的转移。这一发现颠覆了之前认为TTP主要作用于成熟mRNA的观点。

本研究通过蛋白质互作组学、全转录组水平的蛋白质-RNA相互作用研究以及功能性实验方法，提供了充足证据表明TTP的主要靶标是pre-mRNA，而非成熟mRNA，并且TTP与pre-mRNA在细胞核内的互作是细胞质中形成含TTP的mRNA加工核糖核蛋白复合体的先决条件。研究表明，TTP靶标RNA的命运在pre-mRNA阶段即已决定，即在翻译之前，从而确保炎症反应 （包括细胞因子的产生） 能够有效终止。本研究不仅揭示了TTP通过与pre-mRNA结合来调控炎症基因表达的新机制，还为开发针对炎症相关疾病的治疗策略提供了潜在靶点。例如，通过调节TTP的活性或其与pre-mRNA的结合，可能实现对炎症反应的精准调控。

尽管本研究揭示了TTP与pre-mRNA相互作用的关键机制，但仍有一些问题需要进一步探索。例如，TTP如何识别特定的pre-mRNA序列，以及这一过程是否涉及其他辅助因子，仍有待阐明。此外，未来的研究可以进一步探索TTP在其他细胞类型和生理条件下的功能，以及其在炎症相关疾病中的具体作用机制。

总之，这项研究为理解TTP在炎症调控中的作用提供了新的理论基础，并为开发新的抗炎治疗策略提供了重要的科学依据。

原文链接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00001-2

制版人：十一

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