突破疗效天花板，多款重磅乳癌新药获批

近日乳腺癌领域新药动态不断，迎来不少振奋人心的消息。

• 2月19日，翰思艾泰宣布其第二个HX009联合治疗的2期临床试验获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，拟联合靶向HER2的抗体偶联药物德曲妥珠单抗用于既往接受过一线或二线系统性治疗、HER2低表达（IHC2+/ISH-或者IHC1+）或超低表达(IHC >0 但<1+)的不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者。

• 1月，由第一三共与阿斯利康合作开发的注射用德曲妥珠单抗，在美国获批用于内分泌疗法后出现进展的确诊为不可切除或转移性、激素受体（HR）阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，伴膜染色）的乳癌患者。

• 1月，阿斯利康的奥拉帕利在国内获批新适应症，用于接受过新辅助或辅助化疗的携带有害或疑似有害胚系 BRCA 突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性早期高风险乳腺癌成人患者的辅助治疗；也是今年1月，该公司旗下德达博妥单抗获美国FDA批准治疗晚期乳腺癌。

诸多获批的创新药，继续突破乳腺癌治疗的天花板

▍三阴性乳腺癌，期待更多新药

乳腺癌作为我国女性第一大恶性肿瘤，其总体预后较好，然而，三阴性乳腺癌却是个例外：其好发于年轻女性，可在体内迅速扩散，尤其青睐肺、脑和骨骼这些重要据点。由于缺乏三种通常可以用来识别和攻击的受体标记：雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)，在很长一段时间以来，患者只能依赖手术、放疗和化疗这些常规武器,但在三阴性乳腺癌面前显得有些捉襟见肘。因此，三阴性乳腺癌又被成为“最毒”的乳腺癌。

目前针对三阴性乳腺癌的治疗选择比较有限，由于很容易复发和转移，靶向药开发难度较大，目前我国三阴性乳腺癌主要以化疗为主，而海外已有PD-(L)1单抗和PARP抑制剂获批一线治疗。

吉利德戈沙妥珠单抗为全球首个Trop-2靶向ADC，针对三阴性乳腺癌具有优异的疗效，于2022年在我国获批用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。2023年戈沙妥珠单抗全球销售额约10.63亿美元，国内销售额约0.09亿元。

我国目前获批用于三阴性乳腺癌的药物主要有：2022年获批的戈沙妥珠单抗和帕博利珠单抗，2024年获批君实生物的特瑞普利单抗，2024年底获批的四川科伦博泰的注射用芦康沙妥珠单抗。

▍乳腺癌药物市场，多个靶点进入收获期
HER2 ADC药物

罗氏的T-DM1、阿斯利康/第一三共的DS-8201等HER2 ADC药物在乳腺癌领域展现出巨大的治疗潜力，预计未来HER2 ADC药物的研发将会更加深入和广泛，该类型药物在乳腺癌中的治疗潜力也将得到进一步发挥。

截至2024年10月，已有十余种HER2 ADC药物进入临床开发阶段，全球已获批上市的HER2 ADC共有3款，包括阿斯利康的德曲妥珠单抗、罗氏的恩美曲妥珠单抗、荣昌生物的维迪西妥单抗；申请上市的有4款，处于临床Ⅲ期的有3款，预计未来管线数量将不断增加，相关临床研究也将加速。

TROP2 ADC药物

TROP2（肿瘤相关抗原2）是一种跨膜糖蛋白，广泛表达于多种恶性肿瘤，包括三阴性乳腺癌。在三阴性乳腺癌细胞的增殖、凋亡、迁移等过程中，TROP2发挥着关键作用，其高表达与肿瘤的侵袭性和预后不良密切相关。因此，TROP2成为了三阴性乳腺癌治疗中的一个重要靶点。

随着戈沙妥珠单抗的成功获批，TROP2靶向药物的临床研究迅速推进，显示出其在三阴性乳腺癌治疗中的巨大潜力，2024年科伦博泰获批的芦康沙妥珠单抗即属此类。

目前针对TROP2靶点研发较快的三款ADC药物分别是吉利德的戈沙妥珠单抗、阿斯利康/第一三共的Dato-DXd以及科伦博泰的SKB264。截至2024年10月，进入临床阶段的管线多达十余个，Ⅲ期/Ⅱ期/Ⅰ期管线分别有3个、6个、3个，这表明TROP2靶向药物正在逐渐成为乳腺癌治疗的新兴方向。

PROTAC技术

雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占所有乳腺癌的75%。当前的治疗手段主要包括选择性雌激素受体调节剂（SERM）和选择性雌激素受体下调剂（SERD），这些药物通过干预雌激素受体的作用来抑制肿瘤细胞的生长。然而，随着治疗的进行，耐药性问题逐渐显现，许多患者最终会对这些治疗产生抗药性，导致治疗效果减弱，甚至疾病进展。

近年来，PROTAC（蛋白降解诱导剂）技术的出现为乳腺癌治疗带来了新的希望。PROTAC技术通过利用细胞的蛋白质降解机制，将目标蛋白与E3泛素连接酶相连接，诱导目标蛋白的降解，从而达到靶向治疗的效果。这一技术突破了传统小分子药物单纯抑制蛋白功能的局限，通过降解特定的致病蛋白，提供了更为高效的治疗方案。

在ER+乳腺癌领域，PROTAC技术的应用尤其具有潜力。通过靶向ER或其下游信号通路中的关键蛋白，PROTAC药物不仅能够直接抑制雌激素受体的功能，还能通过降解耐药变异的ER蛋白，克服传统治疗中的耐药性。相较于传统的激素疗法，PROTAC药物具有更为精准和持久的治疗效果。

截至2024年10月，用于治疗乳腺癌的临床阶段PROTAC药物共4款，Arvinas公司的ARV-471进度最快，目前已进展至临床Ⅲ期。其他在研药物也在不断推进，包括针对ER变异的特定PROTAC药物，预计未来将为ER+乳腺癌患者提供新的治疗选择。

结语：

随着乳腺癌治疗领域的不断创新，在不同类型乳腺癌的治疗包括三阴性乳腺癌治疗方面，新的药物和技术为患者带来了更多的治疗选择和希望。从TROP2靶向ADC药物到HER-2 ADC药物的突破性进展，这些创新药物不仅提高了治疗的精准性，也显著改善了患者的治疗效果和生存率。未来，随着PROTAC技术的成熟和更为广泛的临床验证，我们有理由相信，乳腺癌的治疗将迎来更加个性化、精准化和多元化的新时代。

本文编辑：张杰

参考资料

2024年三阴性乳腺癌药物市场竞争格局及乳腺癌药物市场趋势分析

针对三阴性乳腺癌！双抗1类新药联合ADC获批临床

2024年，三阴乳腺癌最新诊疗方案，三阴不再最『毒』！

第一三共打出连环招，捅破乳腺癌治疗天花板

科伦博泰Trop2 ADC获批上市