上海
【导读】除了典型特征外，肝细胞癌 （HCC） 转移前生态位形成过程中是否存在其他新的病理特征几乎未知。
2025年2月18日，复旦大学附属中山医院和南京医科大学附属泰州人民医院的研究团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“A glucose-enriched lung pre-metastatic niche triggered by matrix stiffness-tuned exosomal miRNAs in hepatocellular carcinoma”的研究论文。这项研究揭示了葡萄糖富集作为肺转移前生态位的新特征，并阐明了基质刚度通过外泌体miRNA调控这一过程的机制，为HCC的转移研究提供了新的视角和潜在的干预策略。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-56878-8
01
研究背景
HCC是一种侵袭性极强的转移性恶性肿瘤，预后极差，而肺部是其最常见的肝外转移部位。现有的临床研究表明，基质僵硬度的增加与HCC的不良预后呈正相关，肝脏僵硬度已被视为预测HCC进展及其预后的生物标志物。科学界通过建立新的僵硬度相关实验模型，基质僵硬度增加促进HCC侵袭和转移的不同机制已被相继阐明，包括增加HCC血管生成、引发上皮-间质转化、诱导侵袭体形成、增强干性特征、调节脂质代谢、驱动化疗耐药和加强外泌体分泌等。然而，关于基质刚度增加作为起始因素是否以及如何影响转移前生态位中的葡萄糖代谢和供应，人们知之甚少。
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HCC组织中COL1high/LOXhigh与let-7d-5p和miR-365a-5p的关系及其临床意义
团队发现，COL1高/LOX高组中let-7d-5p和miR-365a-5p的表达水平均明显高于COL1低/LOX低组，表明基质僵化与let-7d-5p或miR-365a-5p的表达呈正相关。COL1高/LOX高组的HCC组织中let-7d-5p和miR-365a-5p水平较高，肿瘤分化较差，COL1高/LOX高组的HCC患者肿瘤复发率较高。生存期分析显示，COL1高/LOX高组的HCC患者总生存期（OS）较差，无病生存期（DFS）较差。在生存分析中，let-7d-5p高/miR-365a-5p高组的HCC患者的OS和DFS均不乐观。在TCGA肝癌患者队列中，let-7d高/miR-365a高表示不利的OS和DFS。这些数据表明，基质硬度高和let-7d-5p/miR-365a-5p的高表达，可以更好地预测HCC患者的不良预后和肿瘤复发。
HCC组织中COL1高/LOX高与let-7d-5p和miR-365a-5p的关系及其临床意义。
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总结
1. 葡萄糖富集是肺转移前生态位的新特征：研究发现，肺转移前生态位中存在葡萄糖代谢重编程和葡萄糖富集，这对于肝细胞癌（HCC）细胞的定植、存活和转移病灶的形成至关重要。
2. 基质刚度通过外泌体调控葡萄糖富集：基质刚度的增加通过外泌体中的miRNA（如let-7d-5p和miR-365a-5p）调控肺转移前生态位的形成，减少葡萄糖的摄取和消耗，同时增加葡萄糖的供应和聚集。
3. 外泌体miRNA的关键作用：外泌体中的let-7d-5p通过靶向HMGA2/E2F1乙酰化轴抑制肺成纤维细胞中葡萄糖代谢酶的表达，而miR-365a-5p通过TRPC4AP/Ca2+/CaMKII/ERK5/KLF2/4通路增强血管生成和血管通透性，共同促进葡萄糖富集。
4. 葡萄糖富集的病理意义：葡萄糖富集不仅增强了HCC细胞的粘附和免疫抑制，还促进了转移病灶的形成，表明其作为肺转移前生态位的新特征的重要性。
5. 理论更新与干预方向：该研究丰富了肿瘤转移前生态位的理论，并为未来肿瘤转移前生态位的干预提供了新的方向。
参考资料：
1.Kaplan, R. N. et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature 438, 820–827 (2005).
2.Liu, Y. & Cao, X. Characteristics and Significance of the Pre-metastatic Niche. Cancer Cell 30, 668–681 (2016).
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