科学通报|余发星团队综述Hippo信号通路与器官尺寸调控机制

器官如何感知自身大小并在适当时机停止生长，是生命科学领域的一个 “ 世纪谜题 ” 。尽管过去几十年的研究揭示了众多与组织生长相关的基因，但器官如何达到 “ 预设大小 ” 或 “ 最终大小 ” 这一问题仍未被解答。近年来， Hippo 信号通路的发现与深入研究为破解这一谜题带来了希望。作为一种在进化上高度保守的生长调控机制， Hippo 通路在果蝇到哺乳动物中都广泛存在，并与发育、再生及肿瘤等生理病理进程密切关联。自被鉴定以来， Hippo 通路迅速成为生命科学研究的前沿热点之一。

近日，复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星团队在《科学通报》发表了题为"大小有道：Hippo信号通路与器官尺寸调控之谜"的长篇综述。该综述重点关注Hippo通路在器官尺寸调控中的核心作用，梳理了其研究历程中的重要节点，分析了通路的分子架构及上游调节机制，并总结了其主要的细胞生物学功能。通过以肝脏、心脏和大脑等典型器官为例，文章深入探讨了Hippo通路在器官发育和再生中的关键作用，同时对该领域当前亟待解决的问题和未来的研究方向进行了总结和展望 。

文章首先回顾了 Hippo 通路的发现历程。该通路最早是在果蝇中通过遗传嵌合体筛选发现的，这些基因的突变会导致组织出现显著的过度生长表型。众多遗传学研究鉴定了该通路的大部分核心组分，并构建了经典的 Hippo 通路信号转导模型。然而，后续研究却陆续表明该通路并非呈现简单的 “ 线性 ” 传导关系。文章进一步介绍了新提出的“模块化”分子架构，并深入探讨了 Hippo 通路信号传递的复杂性及其动态平衡机制。

与许多依赖配体-受体模式的发育信号通路不同，Hippo通路迄今尚未发现明确的配体和受体。相较之下，它更像是一个多种信号的“整合器”，能够在不同条件下接收并解析来自多个层面的上游信号。文章系统梳理了已知的Hippo通路上游调控信号，包括物理刺激、结构信号、化学分子以及应激压力等。此外，文章还指出，在哺乳动物中，这些上游信号大多通过细胞系的体外实验被鉴定，尚不清楚它们在发育过程中是否直接参与器官尺寸的调控。这一关键问题仍有待更多在体实验提供进一步验证。

在器官发育、稳态维持和组织再生过程中，Hippo通路不仅通过动态调节细胞增殖与存活来影响细胞数量，还在细胞命运决定、运动及迁移中发挥重要的调控作用。文章从整体视角系统阐述了Hippo通路在这些关键环节中的核心机制与功能，并以肝脏、心脏和大脑等典型器官为例，探讨其在不同发育情境下的精确调控作用。在肝脏中，Hippo通路决定肝细胞与胆管细胞的命运，通过精确调控细胞增殖促进组织修复；在心脏中，Hippo通路调节心肌细胞的增殖和冠脉的发育，其活性的动态变化对损伤后心脏再生和功能恢复至关重要；在大脑中，Hippo通路调节神经前体细胞的增殖与分化，为中枢神经系统的发育提供精细的调控。此外，文章还进一步探讨了Hippo通路在器官再生及相关疾病治疗中的潜在应用前景。

文章最后指出，尽管Hippo通路的分子框架已较为完整，但其上游信号的整合机制、时空动态特性以及非经典信号的调控模式仍需深入研究。通过精准调控Hippo信号通路，未来有望实现对组织增殖和分化的精确控制，为器官损伤修复及退行性疾病治疗提供全新策略，同时推动组织工程与器官再生领域的进一步发展。

复旦大学生物医学研究院直博生钟振兴为本文第一作者，余发星研究员为通讯作者。相关研究得到了国家自然科学基金（32425017，32370770）、科技部重点研发计划（2020YFA0803202）和上海市卫健委项目（2022XD049）资助。

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