Adv Sci | 木良善/赵越/王桂泉/杨海燕合作揭示低氧代谢途径在PCOS发生中的作用机制

氧稳态在哺乳动物细胞生物学过程中具有核心调控作用，其浓度梯度变化通过调控缺氧诱导因子 （hypoxia -inducible factors, HIFs） 信号网络，深度参与细胞代谢重编程、增殖分化、炎症及应激反应等多个关键生物过程。有证据表明，适应性缺氧环境或可通过调控机体代谢影响肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病等代谢性疾病。近来，HIF-1α在女性生殖功能中的潜在调控作用被逐步揭示。多囊卵巢综合征 （polycystic ovarian syndrome, PCOS） 是育龄期女性常见的的生殖内分泌代谢综合征，主要临床表现为排卵障碍、高雄激素和卵巢多囊样改变等。尽管约有10%-13%的生育期女性受到影响并造成了巨大疾病负担，然而目前发病机制仍未完全阐明。

近日，复旦大学附属中山医院木良善与北京大学第三医院赵越、厦门大学附属妇女儿童医院王桂泉及温州医科大学附属第一医院杨海燕合作在Advanced Science期刊在线发表题为Multi-Omics and Systematic Analyses Reveal the Roles of Hemoglobin and the HIF-1 Pathway in Polycystic Ovary Syndrome的研究论文。本研究中采用多维度研究策略，整合队列研究、孟德尔随机化（MR）、生物信息学及分子生物学技术，系统解析血红蛋白及HIF-1信号通路在PCOS发生中的作用机制。

首先，基于队列研究分析发现，即使在正常生理范围内，血红蛋白浓度每升高10g/L，PCOS发病风险显著增加 （adjusted OR=1.22, 95%CI 1.15-1.29） ，不同PCOS亚型、PCOS表型发生风险均呈现不同程度升高，其中以高雄激素血症为著。通过双向两样本与多变量MR分析，基于遗传预测的血红蛋白水平升高与PCOS风险增加、总睾酮水平升高存在因果关联。进一步，通过富集分析聚焦至HIF-1通路的关键调控作用，结合蛋白质组和转录组MR鉴定出与睾酮水平相关的三个效应基因 （NFKB 1、INSR、PRKCA） 。最后，体外实验证实PCOS患者外周血和卵巢颗粒细胞中相关基因表达上调且与血红蛋白及睾酮水平存在正向关联。

研究整体设计图

综上所述，该研究首次建立了血红蛋白水平与PCOS发生风险的剂量依赖关系，其机制可能涉及HIF-1通路在介导缺氧应激与睾酮升高的分子桥梁作用。研究成果为PCOS的发病机制提供了新视角，为开发基于氧代谢调控的靶向治疗策略奠定理论基础。此外，研究构建的多组学整合分析框架为PCOS的机制研究提供方法学范式。

复旦大学附属中山医院生殖医学中心木良善医生、北京大学第三医院生殖医学中心赵越研究员、厦门大学附属妇女儿童医院生殖医学中心王桂泉医生为该论文的通讯作者。王桂泉、毛伟安、张玉瑢、杨海燕为论文共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411679

制版人：十一

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