上海
在哺乳动物中，有机阴离子转运蛋白1（OAT1） 作为溶质载体22 （SLC22） 超家族的重要成员，发挥着不可或缺的生理功能。OAT1广泛分布于肾脏、大脑等多种组织中，能够识别并转运多种有机阴离子底物。它不仅参与内源性代谢废物的排泄，还在药物转运中扮演关键角色，例如抗HIV药物、抗肿瘤药物和抗生素等药物的体内代谢过程均与OAT1密切相关。
然而，OAT1的功能多样性也带来了一系列挑战。由于多种药物共享同一转运途径，药物间竞争性抑制可能导致药物相互作用，从而影响疗效并增加潜在的毒性风险。此外，OAT1的寡聚化状态、底物识别机制等关键科学问题长期未能阐明，严重制约了基于OAT1的精准药物研发。
2025年2月14日，四川大学华西医院杨冬雪团队在Science Advances上发表了题为Structural basis for recognition of two different drugs by human OAT1的研究论文。该研究利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了人源OAT1（hOAT1）在无配体状态以及与两种药物（cidofovir和glibenclamide）结合的高分辨率结构，为理解OAT1的功能机制提供了基础。
研究首次证实hOAT1以单体形式存在，而非此前推测的三聚体或多聚体。通过细胞实验，团队发现cidofovir和glibenclamide均能与hOAT1紧密结合，显著抑制其对6-羧基荧光素 （6-CF） 的摄取能力，其半抑制浓度 （IC50） 分别为140.8±32.6 μM和2.4±0.8 μM，表明glibenclamide的亲和力显著高于cidofovir。
从结构上看，hOAT1由跨膜结构域 （TMD） 、胞内结构域 （ICD） 和胞外结构域 （ECD） 组成。其中，TMD包含12个跨膜螺旋，呈现典型的主要促进超家族 （MFS） 折叠模式；ICD由7个螺旋组成；ECD则含有4个N-连接糖基化位点。进一步分析发现，cidofovir和glibenclamide均结合于hOAT1的中央结合位点，稳定其向内开放的构象。cidofovir通过与Tyr230、Phe438等残基形成芳香π-π相互作用及氢键网络实现结合；而glibenclamide则通过其磺脲基团和苯甲酰胺基团与多个残基相互作用，其结合亲和力比cidofovir高出约60倍。
这项研究不仅揭示了hOAT1的单体结构特征及其与不同药物的结合机制，还为未来基于OAT1的药物设计和优化提供了重要的结构基础，有望推动相关领域的研究进展。
研究进一步揭示，hOAT1在从向外开放状态向向内开放状态转换的过程中，其C末端结构域 （C TD） 发生了显著的构象变化。结合位点中的关键芳香族残基 （如Tyr353、Phe442等） 在进化上高度保守，这些残基在底物结合和跨膜转运过程中发挥着至关重要的作用。实验表明，突变这些残基会显著降低hOAT1的转运活性及其对配体的结合亲和力，进一步证实了它们在功能上的重要性。
图1 hOAT1结构以及与底物cidofovir、glibenclamide结合的关键残基
这项研究首次在原子水平上清晰解析了hOAT1的三维结构，并阐明了其与药物分子的相互作用机制。这些发现为深入理解hOAT1的底物识别过程提供了关键的结构依据，同时也为开发高特异性OAT1抑制剂、优化药物治疗方案以及减少药物间相互作用奠定了重要的理论基础。
该研究由四川大学华西医院杨冬雪研究员、苏昭铭教授、王坤杰教授和柯博文研究员共同指导完成，并作为共同通讯作者。四川大学华西医院技术员吴雪凝、科研助理罗永波、助理研究员冯师健以及博士生马海云为论文的共同第一作者。
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ads5405
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