通过泛素 - 蛋白酶体通路抑制癌症进展！中国医科大学：发现恶性肿瘤治疗新策略

【导读】目前，靶向晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗选择尚不充分。早期研究已表明，甲基转移酶样蛋白 14（METTL14）可通过 N6-甲基腺苷（m6A）的修饰来抑制 ccRCC 的进展。本研究进一步探究了其复杂的生物学功能及潜在的分子机制。

2月12日，中国医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“METTL14-mediated m6A modification of ZFP14 inhibits clear cell renal cell carcinoma progression via promoting STAT3 ubiquitination”，本研究中，研究人员鉴定出锌指蛋白14（ZFP14）是METTL14介导的m6A修饰的新靶点，其低表达与ccRCC的肿瘤发生和进展相关。从功能上看，METTL14/ZFP14轴在体外抑制了ccRCC细胞的生长、迁移和侵袭能力，并在体内抑制了其增殖和转移。ZFP14可能调控多个转录本，其中基质金属蛋白酶1/3（MMP1/3）被证实受ZFP14的负向调控。关键机制在于，ZFP14与信号转导和转录激活因子3（STAT3）相互作用，通过增强其K48连接的多泛素化修饰，依赖蛋白酶体途径促进STAT3蛋白的降解。此外，ZFP14通过抑制STAT3的表达，在体内抑制ccRCC细胞的生长和转移，并降低MMP1/3水平。这些发现证实ZFP14既是METTL14介导的m6A修饰的新靶点，又是ccRCC中重要的肿瘤抑制因子，揭示了ccRCC的细胞分子调控网络，为开发新型治疗策略提供了理论依据。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70232

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统癌症中导致死亡的主要原因，约占所有新发癌症病例的 4%，每年在全球造成超过 17 万例死亡。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最具侵袭性的亚型，占所有 RCC 病例的 80%以上，以高复发率而著称。ccRCC 在早期阶段往往表现出非典型症状，在诊断时超过 25%的病例已出现肿瘤转移，这使得手术治疗的可行性降低，并将 5 年生存率降至 15%以下。ccRCC 对化疗和放疗通常无响应，随着病情的进展，给非手术干预带来了重大挑战。尽管过去十年在靶向药物和免疫治疗方面取得了进展，但 ccRCC 的治疗往往客观缓解率低且易产生耐药性，导致长期预后不佳。深入了解 ccRCC 的分子基础对于开发更有效的诊断工具和治疗方法至关重要。

目前，研究人员已鉴定出超过 150 种内源性 RNA 修饰类型，其中 N6-甲基腺苷（m6A）最为常见。在 2021 年的一项研究中表明，ccRCC 中低表达的 METTL14 通过 m6A 依赖机制调节 BPTF 表达，从而抑制肿瘤扩散。进一步支持这些发现，本研究小组证实了在肾透明细胞癌（ccRCC）组织中 METTL14 水平降低以及 m6A 富集度减少，这表明 METTL14 介导的 m6A 修饰对促进 ccRCC 转移的关键因素 ITGB4 表达具有不利的调节作用。然而，对于这种表观转录组形式如何通过多种生物学行为影响 ccRCC 进展的全面理解仍然有限；此外，研究人员假设 METTL14 通过多种机制靶向其他下游靶点，在 ccRCC 中发挥其重要的生物学功能。

ZFP14 对 METTL14 抑制肾透明细胞癌进展的作用是必需的

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研究人员试图探究 ZFP14 在肾透明细胞癌（ccRCC）中的生物学功能，特别是其在 METTL14 抑癌作用中的角色，正如先前所证实的那样。起初，合成了两条 siRNA 来沉默 ZFP14。在实验中，无论 Caki-1 细胞过表达 METTL14 还是携带空载体，ZFP14 均被抑制。相反，在 ACHN 细胞中，无论是否抑制 METTL14，ZFP14 均被上调。后续的体外挽救实验表明，ZFP14 表达降低可刺激 Caki-1 细胞增殖，并抵消 METTL14 过表达的生长抑制作用。通过 EdU 检测 DNA 复制活性来测量细胞生长速率的实验进一步证实了 METTL14 在抑制 ccRCC 细胞增殖中的作用依赖于 ZFP14。同样，通过伤口愈合和细胞侵袭实验，证明了 METTL14/ZFP14 轴对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）细胞迁移能力和侵袭性的抑制作用。

METTL14/ZFP14 轴抑制体外肾透明细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭

采用与体外实验相同的方法处理 ACHN 细胞后，研究人员在小鼠体内进行了动物实验。起初，在接受这些细胞皮下注射的小鼠中，ZFP14 的过表达导致肿瘤体积和重量降低，而 METTL14 的缺失则产生了相反的效果，但通过增加 ZFP14 的水平得以逆转。研究人员通过蛋白质印迹法评估了移植瘤中 ZFP14 的水平。此外，在尾静脉肺转移模型中，ZFP14 的富集减少了肺转移部位，并减轻了 METTL14 沉默所导致的转移促进作用。

总之，这些研究结果表明，ZFP14 不仅是肾透明细胞癌（ccRCC）的肿瘤抑制因子，而且是 METTL14 抑制 ccRCC 进展的重要参与者。

ZFP14 抑制STAT3 诱导的肾透明细胞癌进展

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为了探究 ZFP14 介导的 STAT3 调控对肾透明细胞癌（ccRCC）生物学行为的影响，研究人员进行了体内挽救实验。研究显示，ZFP14 过表达能够逆转 STAT3 升高的效应。在皮下异种移植模型中，STAT3 过表达增加了肿瘤大小和重量以及 MMP1/3 的表达，但这些效应被 ZFP14 过表达所逆转；此外，肿瘤中磷酸化 STAT3 水平的变化基本与总 STAT3 表达的变化一致。另外，ZFP14 减轻了 STAT3 增强的肿瘤转移。因此，可以得出结论，ZFP14 通过抑制 STAT3 表达来阻碍肾透明细胞癌的进展。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70232

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