助力开发“精准免疫治疗策略”！中山大学合作发文：有前景的结直肠癌患者生物标志物

【导读】肿瘤免疫宏观环境包括肿瘤及其周围器官对肿瘤发生和免疫治疗的响应。由于缺乏综合的分析方法，阻碍了其在结直肠癌（CRC）患者生存和治疗响应预测中的应用。

2月11日，中山大学/中国科学院杭州医学研究所研究人员合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Immune profiling of the macroenvironment in colorectal cancer unveils systemic dysfunction and plasticity of immune cells”，本研究中，基于细胞表型和转录情况，研究人员在结直肠癌（CRC）的宏观环境中识别出不同的免疫类型。此外，研究人员还评估了影响免疫宏观环境的因素，包括三级淋巴结构（TLSs）、共识分子亚型（CMSs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）。TLS 的存在通过促进 CD8+ T 细胞浸润以及系统性改变 T 细胞的激活或抑制来增强抗肿瘤免疫。TLS 的存在与患者的生存率、内在 CMS 以及 ICI 的治疗效果相关。血液中效应记忆 CD8+ T 细胞表达的 PD-1 和 CD69 可以预测 CRC 宏观环境中 TLS 的存在，可作为将 CRC 患者分层进行免疫治疗的潜在生物标志物。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70175

结直肠癌（CRC）一直是全球最常见的癌症之一，据估计 2022 年全球病例数约为 1926136 例，且死亡率较高。目前的治疗方法包括手术、化疗和放疗，这些方法显著提高了 CRC 患者的生存率。然而，尽管大多数早期 CRC 患者可以治愈，但复发和远处转移的发生率仍然很高。在过去 10 年中，基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的新辅助治疗显示出良好的治疗效果。大约 70% - 80% 的错配修复缺陷（dMMR）CRC 患者对 ICI 治疗表现出病理完全缓解（pCR）。然而，CRC 是一种异质性疾病，预测 ICI 反应的生物标志物尚未完全阐明。目前，MSI-H 会导致体细胞突变的积累，但仅占 CRC 患者的约 15%。尽管 PD-L1 联合阳性评分（CPS）已在临床实践中得到应用，但有报道称免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的生存获益与 PD-L1 阳性无关。肿瘤突变负荷（TMB）高的肿瘤对 ICI 治疗显示出积极的治疗效果。然而，TMB 是通过基因组测序鉴定出的体细胞突变总数来计算的，这给测量带来了障碍。肿瘤微环境（TME）是一个由免疫细胞、基质细胞和细胞外成分组成的生态系统，它组织周围的结构，同时也决定肿瘤的进展以及治疗响应。最近，大量研究揭示了 TME 的异质性，并开发了诸如 TME 评分等新兴模型，可用于识别 ICI 的应答者。然而，由于这些生物标志物的测量存在局限性，结直肠癌（CRC）的免疫特征仍需进一步阐明，多维度生物标志物的发现对于精准的 ICI 治疗不可或缺。

全球细胞间通讯揭示了 SPP1-CD44 相互作用在结直肠癌微环境中的免疫抑制作用

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研究人员揭示了结直肠癌（CRC）微环境中紊乱的免疫细胞组成以及 T 细胞免疫抑制标志物表达的增加。接下来，研究人员分析了肿瘤发生条件下细胞间通讯的变化，并基于肿瘤、腺瘤和分层正常肠样本的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集，试图解释占主导地位的免疫抑制调节机制。来自上皮层的免疫细胞间相互作用数量相对较低，仅检测到 T 细胞和 B 细胞亚群之间的相互作用。此外，在除上皮层外的所有样本中，CD4+ T 细胞参与的相互作用最多。研究人员还评估了通讯网络中的主要来源和靶点，突出了特定细胞类型在细胞间通讯中的重要作用。

结直肠癌（CRC）微环境中细胞间通讯表明 SPP1-CD44 相互作用具有免疫抑制功能

接下来，研究人员总结了每个部位信号通路的相互作用图谱。某些相互作用仅在特定位置发生，例如在黏膜下层中，CALCR、RANKL 和 TWEAK 的信号通路；在腺瘤中，GDNF、GDF、IL12、CD30 和 CD137 的信号通路；在肿瘤中，PD-L1、GP1BA、RESISTIN 和 SPP1 的信号通路。

为了识别肿瘤微环境（TME）中的重连互作，研究人员确定了肿瘤与腺瘤之间不同的细胞间互作，发现肿瘤中巨噬细胞与 CD8+ T 细胞的互作上调。接下来，研究人员对 SPP1-CD44 互作进行了原位研究。通过整合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组测序（ST-seq）数据，巨噬细胞在肿瘤细胞周围的斑点中富集，这一点通过 SPP1 的表达得到了验证。CD44 在几乎所有区域都高度表达。研究人员进一步研究了每个斑点中巨噬细胞丰度与 SPP1-CD44 互作强度之间的相关性。研究表明巨噬细胞在 TME 中表达 SPP1，并通过 SPP1-CD44 轴与肿瘤周围的其他细胞类型发生互作。此外，研究人员观察到 SPP1+巨噬细胞与斑点中 CD8+T 细胞、CD4+调节性 T 细胞以及 Th17 细胞的丰度之间存在相关性，这与细胞间网络中 SPP1-CD44 相互作用的结果一致。多重免疫组化（mIHC）还表明 CD44+CD4+或 CD44+CD8+T 细胞与 SPP1+CD68+巨噬细胞共定位。总的来说，研究人员揭示了结直肠癌（CRC）微环境中免疫细胞的差异相互作用模式，并确定 SPP1-CD44 相互作用是由 SPP1+巨噬细胞介导的关键免疫抑制协调机制。这些免疫细胞的特定细胞间通讯表征了每个位置的免疫谱，而重新连接的相互作用可能是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的潜在靶点。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70175

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