两款仿制药一致性评价关键数据雷同

来源：第一财经

在仿制药与原研药的一致性评价中，会通过生物等效性试验来证明疗效无异。其中，T/R比值是最关键的指标，也就是受试制剂（仿制药，T）与参比制剂（原研药，R）的血药浓度之比。理论上，不同药品试验得到的数据是不同的，如果出现反例，就未免令人疑惑。

近日，一位专业人士告诉第一财经，北大核心期刊《中国临床药理学杂志》在2021年和2024年分别刊发了两款参加国家药品集采药品的生物等效性研究论文（《盐酸克林霉素胶囊在中国健康受试者体内的药代动力学及生物等效性研究》和《富马酸丙酚替诺福韦片在中国健康受试者体内的生物等效性研究》），两个研究的T/R比值及其90%置信区间数据完全一致。这到底是研究者数据统计失误还是论文撰写错误？

刊发在《中国临床药理学杂志》2021(01)上的《盐》文，是用以评价华中药业股份有限公司的盐酸克林霉素胶囊在中国健康受试者中的药代动力学特征,并评价两种制剂的生物等效性。结果显示，单剂量空腹给药受试药物和参比药物克林霉素的主要药代动力学参数，经对数转换后进行方差分析，其90%置信区间空腹状态下分别为94.75%~111.37%,198.81%~1.74%,98.34%~111.66%;餐后状态下分别为84.81%~104.19%、94.33%~112.92%,93.99%~113.64%。结论为，空腹和餐后状态下,两种盐酸克林霉素胶囊的主要药代动力学参数相近,具有生物等效性。

刊发在《中国临床药理学杂志》2024(14)上的《富》文，是用以评价华润三九医药股份有限公司的富马酸丙酚替诺福韦片在中国健康受试者体内的生物等效性。其研究结果显示：受试制剂/参比制剂 Cmax、AUC0 － t和 AUC0 － ∞ 几何均值比值( 90% CI) 分别 为 94. 00% ( 84. 81% ～ 104. 19% ) 、103. 21%( 94. 33% ～ 112. 92% ) 和 103. 35% ( 93. 99% ～113. 64% ) ，均在 80. 00% ～ 125. 00% 内。结果表明，两种制剂在空腹和餐后条件下单次口服给药均具有生物等效性。

（CDE更新后数据）

（论文截图）

盐酸克林霉素胶囊为抗生素类药品，适用于由链球菌属、葡萄球菌属及厌氧菌等敏感菌株所致的感染。而富马酸丙酚替诺福片主要用于治疗慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化。

“一致性评价的关键是仿制药与参比制剂（一般是对应的原研药）的T/R比值，我国国家药监局和美国FDA的规定是T/R比值的90%置信区间在80%~125%之间则视为具有生物等效性。也就是说，一个生物等效性试验的最关键数据就是T/R比值及其90%置信区间。不同试验的原始数据不同，理应得到的比值和置信区间也不同。不知为何，这两个不同药物的不同试验，虽然原始数据不同，得到的关键比值和区间却是一样的。”发现论文中数据有问题的一位专业人士表示。

而盐酸克林霉素的文献数据，与之前国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示的数据也一致。富马酸丙酚替诺福片的公示数据，目前官网尚无法查询到。不过，根据华润三九公司官网信息，其产品“富马酸丙酚替诺福韦”（TAF）片获批上市并中选国家集采，该品种注册分类为化药4类（仿制药，视同通过仿制药质量与疗效一致性评价）。根据药监局境内生产药品查询结果，华润三九只有这一款富马酸丙酚替诺福韦片。从国家药监局临床试验平台查询，华润三九也只有这一款富马酸丙酚替诺福韦片进行生物等效性测试（CTR20200796、CTR20200797），该试验的申请人为华润三九医药股份有限公司崔晓彤，亦是上述论文作者之一。

另外一位参与仿制药一致性评价的药学专家告诉记者，90%置信区间的计算值是用数据的均值（受药物的PK行为影响）和标准差（受个体内变异影响）计算的，也就是说如果想要两组数据的90%置信区间完全相同，就需要两组数据的均值和标准差是完全相同的。

“这种情况在药物种类不同时是基本不会出现的。因为富马酸丙酚替诺福韦片和盐酸克拉霉素胶囊的PK及CV相差甚远。而且即使是药物种类相同，这种情况也极难出现。原因是两次试验的人群是不同的，他们的生理状态会有差异或波动。在我们既往一千余个品种的试验中，即使是同一药物重复试验两次，这种情况都从未发生过。这里展示的两篇文章空腹、餐后共产生6个PK参数的90%置信区间，6组数据都完全一致，这种几率是极小的。”上述药学专家表示。

“两篇论文出现数据雷同，有两个环节可能导致，一个是论文审核不仔细，另一个是论文作者写作过程不够严谨。从研究者角度，很难出现相同的数据，因为研究者所收集到的受试者血液样本数据，需要输入一个软件，通过一个计算公式进行计算。两种不同的药物，不太可能出现相同的计算结果。所以，一个可能的原因是，作者在先发表的文章上进行了修改，但这组数据没有被修改过来。”上述药学专家表示。

该专家还指出《盐》文摘要中出现的另一处错误，其90%置信区间数据“198.81%~111.74%”，“198.81%一看就是错误的，可能是98.81%。”

值得注意的是，这两款药品的临床试验均由辽宁中医药大学附属医院和药物研发第三方机构安徽万邦负责。两个试验的负责人均为王文萍、李晓斌。

相关业内人士认为，科学来不得半点虚假，无论是研究者还是登载研究论文的专业出版物。事关生命健康的药品研究数据，更不容半点含糊。此事真相究竟如何，尚待相关部门核查处理。

(本文来自第一财经)