肿瘤与宿主的 “代谢共舞”：如何塑造肿瘤宏观环境？

前言

肿瘤并非孤立生长的“寄生体”，而是与宿主机体形成复杂的代谢共生网络。从癌细胞劫持宿主的葡萄糖、氨基酸，到肿瘤分泌因子重塑全身代谢稳态，两者间的“代谢对话”深刻影响着癌症的发生、转移和治疗抵抗。经典理论如“ Warburg 效应”揭示了肿瘤代谢重编程的特性，而近年研究进一步发现，宿主器官（如肝脏、肠道）的代谢状态可直接调控肿瘤进展，甚至决定免疫治疗响应。

代谢交互的临床意义日益凸显。例如，肥胖患者中脂肪组织释放的游离脂肪酸可促进乳腺癌转移；而糖尿病患者的高胰岛素血症通过激活 PI3K-AKT 通路加速结直肠癌生长。理解这种双向调控，不仅为癌症代谢治疗提供新靶点，更催生了通过干预宿主代谢逆转肿瘤微环境的创新策略。

肿瘤代谢重编程和适应性

肿瘤细胞的代谢重编程和适应是癌症进展和转移的重要过程，它们反映了癌症细胞必须适应的不断变化的代谢环境。然而，它们也发生在癌细胞之外，导致相互依赖的代谢灵活性的三个驱动因素：第一，癌细胞的遗传和表观遗传改变；第二，肿瘤微环境中存在的癌细胞外源性因子；第三，全身微生物基线代谢条件，包括肿瘤生长诱导的全身代谢变化，这些变化有助于肿瘤宏观环境。

这些肿瘤代谢层面的相互作用与癌症的发生、发展和治疗有关。它们包括不同的背景，如年龄引起的营养可得性变化、饮食和锻炼等生活习惯、宿主的微生物组组成和代谢疾病，并扩展到肿瘤驱动的全身效应，如免疫系统的改变和癌症恶病质的不可治愈的消耗状态。这种肿瘤和宿主之间的双向串扰，形成了一个影响癌症进展和治疗反应的动态肿瘤代谢宏观环境。

宿主代谢对肿瘤发展的影响

宿主因素，如生活方式、遗传学、代谢紊乱和衰老，会对肿瘤及其周围环境产生重大影响，超出局部组织范围，并引发全身效应，包括免疫系统调节。了解这些因素如何改变代谢环境和免疫反应对于揭示它们对肿瘤生长和转移的贡献至关重要。

生活方式和代谢紊乱

调节宿主新陈代谢的生活方式因素可以直接或通过肿瘤微环境影响肿瘤细胞来影响癌症的发展和结果。例如，吸烟和饮酒可能主要通过致癌突变驱动肿瘤发生；炎症等全身效应可能与导致癌症形成的突变协同产生次要影响。

超重

肥胖脂肪组织微环境中的细胞可能会驱动肿瘤的发生和进展。例如，癌症肥胖小鼠模型中的脂肪细胞被证明经历了代谢重编程以增强肌酸的产生。癌细胞在局部肿瘤微环境中代谢这种肌酸，这有助于脂肪酸活化，并通过提供增殖所需的过量高能磷酸化合物来增强肿瘤进展。

此外，白色脂肪组织（WAT）在缺氧条件下，其内部的细胞会分泌促炎分子，包括IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF），导致局部和全身炎症。由此产生的活性氧（ROS）会导致早期致癌所必需的DNA突变。同时，这些细胞因子也会导致内分泌失调。

饮食成分

饮食变化会影响周围环境中肿瘤的营养可用性。流行病学研究检查了癌症发展与不同文化饮食之间的关系，特别是众所周知的肥胖发病率较低的饮食，如地中海、亚洲人，尤其是素食。在一项对83名患者的分析中，地中海饮食与胃肠道癌、乳腺癌和头颈部癌的风险和死亡率降低相关。在坚持素食方面也观察到了类似的相关性。

年龄

衰老是与广泛的组织代谢变化相关的另一个系统过程。在衰老过程中，细胞和生物体表现出代谢失调，包括ROS产生增加、线粒体功能障碍和有氧糖酵解增加。一些营养素水平也可能随着年龄的增长而发生显著变化，例如关键的氧化还原辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），这些营养素随着年龄的增长在组织中的积累方式不同，在肿瘤生长和进展中起着至关重要的作用。

运动

长期以来，通过定期锻炼保持身体健康与癌症发病率的降低和复发率的降低相关，并可能具有治疗益处。有几种机制来解释运动的这些肿瘤抑制活性，包括减轻超重、调节激素（例如胰岛素）和增强免疫功能，所有这些都有助于形成肿瘤抑制环境。

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肿瘤对宿主代谢的影响

肿瘤可以通过几种破坏正常生理功能的机制对宿主产生全身性影响。这些影响通常导致代谢重编程，改变免疫系统反应，导致癌症相关恶病质，并影响远处器官以支持癌症的进展。

肿瘤引起的代谢变化影响免疫力

全身炎症的诱导在许多癌症类型中普遍存在，并在促进癌症进展方面发挥着关键作用。通过调节全身代谢，癌症可以增强肿瘤诱导的全身炎症，产生促进肿瘤进展、加重炎症和恶化临床结果的反馈回路。例如，肿瘤分泌的IL-6可以诱导外周组织的胰岛素抵抗，通过激活NF-κB和Jun N-末端激酶（JNK）促进促炎状态，从而驱动额外的炎性细胞因子和趋化因子的产生。由此产生的慢性炎症塑造了肿瘤微环境，促进了血管生成、免疫逃避和转移。

转移前生态位的代谢启动

在发生器官特异性转移之前，形成的转移前小生境（PMN）在促进癌症细胞扩散中起着关键作用。PMN代表了一个有利且适应性强的微环境，在肿瘤衍生的分泌因子、细胞外囊泡和循环肿瘤细胞的驱动下，经历了大量的分子和细胞改变。最近的研究表明，肿瘤细胞（扩散或来自原发性肿瘤）对PMN中的营养调节有助于其发展，并支持转移过程。

肿瘤对癌症相关性恶病质的促进作用

肿瘤引起恶病质的机制包括肿瘤释放各种因子，如促炎细胞因子、蛋白水解诱导因子和脂质动员因子，这些因子会破坏正常的代谢过程，减少营养摄入，并可能在宿主中诱导高分解状态。 这会导致肌肉加速分解、脂肪消耗和能量平衡受损，这不仅会降低患者的生活质量，还会降低他们对治疗的耐受性。

神经系统对食欲和代谢的影响

在癌症的发展过程中，癌症患者通常会表现为食欲不振和进食困难。癌症通过调节大脑区域（如负责食物摄入的下丘脑）来诱导全身代谢的变化。例如，TME和体内其他细胞中生长分化因子15（GDF-15）的产生可以向GDF-15受体GFRAL主要表达的区域发送信号，以减少食物摄入。

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利用宿主代谢来限制肿瘤进展

人们正在探索降低肿瘤获取或利用对肿瘤至关重要的代谢物的能力的治疗策略。

生酮饮食

高脂肪、充足蛋白质和低碳水化合物的生酮饮食会降低胰岛素和血糖水平，同时增加脂肪酸并促进酮体的产生。 新的证据表明，生酮饮食通过诱导空腹代 谢状态，可能是一种有益的治疗恶性肿瘤的方法。 在临床前研究中，生酮饮食诱导的循环中葡萄糖减少可能会导致癌症进展受限，并导致胰岛素水平降低等全身效应，进而导致细胞生长和增殖减少。 生酮饮食也会导致体重减轻，这可能会减少炎症并恢复可能有助于抑制肿瘤的免疫功能。

限制饮食

减少饮食热量摄入具有多重影响；热量可用性的突然、急性减少已被证明可以减少循环炎症信号（IL-1β），促进记忆T细胞能量储存和向骨髓的重新定位，似乎优化了免疫记忆。这些热量限制的效果可以减少炎症，改善免疫监测，减少循环营养，特别是葡萄糖和胰岛素水平，预计会减少癌症的进展。

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小结

肿瘤与宿主的代谢相互作用是一张动态的“调控网络”，靶向这一网络需兼顾局部与全身、抑制与激活的平衡。未来突破将依赖于跨学科技术的融合——从单细胞代谢流分析到AI驱动的饮食算法，从合成微生物到线粒体纳米机器人。“癌症治疗的下一个前沿，或许就藏在宿主代谢的密码之中。” 唯有解码这种共生关系，才能实现从“对抗肿瘤”到“重塑生态”的范式转变。

参考文献：

Metabolic interplays between the tumour and the host shape the tumour macroenvironment. Nat Rev Cancer.2025 Jan 20.

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