AI突破抗药性困境！山大团队融合潜在扩散模型与MD设计新型抗菌肽

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世界卫生组织预测，到 2050 年，抗生素耐药性感染可能导致每年 1000 万人死亡，超越癌症成为人类健康的首要威胁。随着抗生素滥用导致的耐药性问题日益严重，开发新型抗菌药物已成为当务之急。

在此背景下，抗菌肽（Antimicrobial Peptides，AMPs）因其广谱抗菌活性和低耐药性特征，被视为下一代抗感染药物的希望之星。然而，传统设计方法受限于化学空间的庞杂性，难以高效探索新型 AMPs。

现有 AI生成模型虽能加速肽序列设计，却面临两大瓶颈：生成序列多样性不足（相似度普遍高于 0.7），且抗真菌肽研究几乎空白。

针对这一挑战，山东大学药学院研究团队创新性地将潜在扩散模型（Latent Diffusion Model，LDM）与分子动力学模拟结合，开发出 AMP 设计新范式。实验显示，该方法生成的肽序列相似度低至 0.5686，其中 AMP-29 对耐药性白色念珠菌的抑制浓度（MIC）达 6.25 μM，体内疗效显著。

该研究以「Artificial intelligence using a latent diffusion model enables the generation of diverse and potent antimicrobial peptides」为题，发表于 2025 年 2 月 5 日的《Science Advances》。

研究背景

抗菌肽通过破坏微生物细胞膜发挥杀菌作用，其多靶点机制可有效延缓耐药性产生。AI辅助设计虽能提升开发效率，现有方法却陷入两难：基于筛选的模型需遍历指数级化学空间，计算成本高昂；生成式模型虽能探索更大空间，但序列相似度居高不下，且大多数研究聚焦于抗菌肽，抗真菌肽设计研究相对较少。

究其根本，传统生成对抗网络（GAN）和变分自编码器（VAE）难以捕捉 AMPs 的复杂序列特征。扩散模型（Diffusion Model）虽在图像生成中表现卓越，但其直接应用于蛋白质序列设计时，存在维度灾难和特征解耦困难。

研究团队突破性地提出：通过潜在空间降维，将序列生成与物化属性解耦，并引入条件约束机制，实现 AMPs 的定向生成。这一技术路径为突破多样性瓶颈提供了全新可能。

模型架构与训练策略

研究团队构建了基于 Transformer 的双阶段架构，通过变分自编码器将可变长度肽序列映射至 128 维潜在空间。核心创新在于引入蛋白质语言模型ESM2 650M 进行特征提取，使潜在变量能够编码高阶结构信息。

扩散阶段采用 BERT 编码器构建条件约束机制。在预训练 48 万条通用肽序列后，使用 1:10 的正负样本比例进行微调，使模型能区分 AMPs 与非 AMPs。

通过调节噪声缩放因子（Scaling Factor），模型在保持多样性的同时，将序列与训练集的相似度控制在 0.5686±0.0720，较其他现有方法显著降低

图示：基于潜在扩散模型的 AMP 生成流程。（来源：论文）

筛选机制与实验验证

生成后的 60 万候选序列需经过严格筛选。第一级集成分类器（RNN-CNN-Transformer）以 91% 的准确率初筛潜在 AMPs；第二级通过 CD-HIT聚类（阈值 0.6）提升多样性；第三级结合随机森林模型与粗粒度分子动力学模拟，预测肽-膜相互作用。

图示：生成肽的理化性质与活性验证。（来源：论文）

关键突破在于分子动力学筛选体系：通过构建 3：1 POPC/POPG 膜模型，模拟 500 ns 内肽与膜的相互作用。结果显示，活性肽（如 AMP-24）能深入嵌入膜内并引发脂质重排，而非活性肽仅吸附于膜表面。

体内实验中，2% AMP-29 凝胶处理 24 小时可显著降低小鼠皮肤真菌载量；静脉注射 AMP-24（40 mg/kg）显著减轻肺纤维化，且心脏、肝脏未见毒性损伤。

值得注意的是，AMP-24 对革兰阴性菌表现出独特的作用机制：其通过形成螺旋结构平行插入膜内，引发环形孔洞效应，该机制经全原子分子动力学模拟验证。

图示：AMP-24与 AMP-29 的机制与疗效。（来源：论文）

未来展望

本研究将潜在扩散模型应用于抗真菌肽设计，成功提高了序列多样性。通过融合语言模型特征编码与多物理场筛选，实现了「生成-验证」闭环。

然而，当前模型尚未整合二级结构等关键参数，导致部分候选肽存在溶血毒性。未来研究可引入强化学习，将毒性预测作为生成约束条件；同时拓展至其他类型的功能性肽设计。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp7171