Cell Metab | 天然产物麦角硫因通过硫醇化修饰发挥抗衰老作用

撰文 | Sure

麦角硫因 （Ergothioneine,ET） 是一种抗氧化氨基酸类物质，最早发现于破坏黑麦谷物的麦角真菌中。虽然最初ET因其强大的抗氧化能力和抗炎活性被认为是长寿维生素，但其还原点位较低对许多细胞中产生的氧化剂并不活跃【1-4】。因此，ET的功能可能超越传统认知的抗氧化作用。越来越多的证据表明，ET对寿命和健康的提升以及对β-淀粉样蛋白 （与阿尔茨海默病相关） 的神经元毒性具有保护作用【5】。然而，对于ET是如何发挥这些作用的仍缺乏清楚地认知。

近日，来自德国莱布尼兹分析科学研究所的Milos R. Filipovic在Cell Metabolism上发表了研究论文Ergothioneine improves healthspan of aged animals by enhancing cGPDH activity through CSE-dependent persulfidation。在本研究中，作者揭示了ET在代谢调控和抗衰老中的作用机制，为其临床应用奠定了基础。

为了解释ET对生命健康的益处是源于何处，作者利用秀丽隐杆线虫作为研究对象。他们发现在用5mM ET处理能显著延长线虫的寿命，并对其健康有着不俗的改善效果。例如，（1）维持衰老线虫的摆动能力；（2）增强衰老线虫对过氧化氢、百草枯等胁迫的抵抗能力；（3）线虫肠道衰老自发荧光的缓解；（4）降低衰老线虫的脂质积累；（5）改善衰老线虫的线粒体形态等。

在明确了ET可以改善线虫的健康和衰老后，作者继续研究ET的作用机制。ET是一种有机硫化合物，是硫脲的衍生物，会分解成H2S或硫元素。H2S是一种新发现的细胞功能调节剂，它通过PSSH蛋白修饰发挥作用。因此，作者使用硫醇修饰检测技术发现，ET处理的衰老线虫中，2737种内源性硫醇化蛋白中有300多种显著增加。被硫醇化的蛋白富集于细胞质囊泡和线粒体ATP合酶复合体，涉及抗氧化活性、铜/NAD/FAD结合活性以及线粒体电子传递过程、胚胎发生、脂肪酸代谢等。ET是胱硫醚γ裂解酶 （CSE） 的替代底物，ET与CSE结合能高效产生H2S和麦角硫胺酸，这一过程依赖于CSE的辅助因子磷酸吡哆醛 （PLP） 。NAD+是细胞代谢和衰老的关键分子，ET处理显著提高NAD+/NADH比率，促进代谢健康。

作者对这些在线虫中的发现进一步在哺乳动物模型中进行验证。在哺乳动物细胞中敲除CSE，ET将不能提高H2S水平和蛋白硫醇化修饰。在CSE存在的情况下，ET处理提高了线粒体最大呼吸能力、ATP生成以及储备呼吸能力。储备呼吸能力的提升有助于细胞应对高能量需求，减少细胞死亡。而在大鼠模型中，ET处理的老年大鼠跑步耐力和距离提高约两倍，其肌肉质量得到改善，并且降低运动后的乳酸水平，提升NAD+/NADH比率。此外，ET也能改善肌肉血管化，增加毛细血管密度和VEGF受体水平，以及促进肌肉干细胞数量和线粒体活性。

文章的最后，作者继续探讨ET提升NAD+/NADH比率的机制。分析PSSH蛋白修饰数据发现，ET通过硫醇化修饰cGPDH的关键位点C243，增加其催化活性。cGPDH通过甘油-3-磷酸途径促进NAD+再生，维持细胞能量代谢。代谢分析发现，ET不直接影响糖酵解，但对线粒体电子传递链 （ETC） 的作用显著。然而，ET没有影响氧化辅酶Q （CoQ） 的还原状态，说明其主要作用不是通过ETC抑制。这些发现解释了ET可作为抗衰老药物或补充剂的机制，其主要通过硫醇化修饰增强运动耐力、改善代谢健康、延缓衰老相关疾病的发生。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.008

制版人：十一

参考文献

1. Tian, X., Thorne, J.L., and Moore, J.B. (2023). Ergothioneine: An underrecognised dietary micronutrient required for healthy ageing?Br. J. Nutr.129, 104–114.

2. Cheah, I.K., and Halliwell, B. (2012). Ergothioneine; antioxidant potential, physiological function and role in disease.Biochim. Biophys. Acta1822, 784–793.

3. Akanmu, D., Cecchini, R., Aruoma, O.I., and Halliwell, B. (1991). The antioxidant action of ergothioneine.Arch. Biochem. Biophys. 288, 10–16.

4. Van Laer, K., Hamilton, C.J., and Messens, J. (2013). Low-molecularweight thiols in thiol-disulfide exchange.Antioxid. Redox Signal.18, 1642–1653.

5. Paul, B.D. (2022). Ergothioneine: A Stress Vitamin with Antiaging, Vascular, and Neuroprotective Roles?Antioxid. Redox Signal.36, 13061317.

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