COVID-19治疗新希望！瑞金医院发现关键药物靶点

【导读】COVID-19继续对人类的健康造成长期影响。有效的免疫介导抗病毒药物已经上市，但数量有限。

2025年2月10日，上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Single-cell transcriptome-wide Mendelian randomization and colocalization reveals immune-mediated regulatory mechanisms and drug targets for COVID-19”的研究论文。本研究全面揭示了COVID-19的免疫介导基因和机制，并提供了一个分级系统来优先选择与COVID-19免疫相关的药物靶点。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00040-4/fulltext

免疫基因与COVID-19

01

现有的全基因组关联研究（GWAS）发现了一整套与COVID-19相关的基因组位点。一些后GWAS方法，如孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR），可以估计基因和蛋白质表达水平对COVID-19的推定因果效应，从而以经济有效的方式优先选择药物靶点，如OAS1、IL6R。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的进步，促进了对单个细胞水平基因表达模式的研究。单细胞eQTL图谱已被证明是一种有价值的工具，可用于确定致病基因并了解其在疾病发病机制中的参与情况，包括免疫性疾病和日本人群中的COVID-19。然而，很少有研究将单细胞eQTL与MR结合起来，系统地研究其他血统中免疫相关基因与COVID-19之间的假定因果关系。

COVID-19相关基因在免疫-病毒相关机制中的富集作用

02

为了探索COVID-19相关基因富集的免疫介导机制，团队进行了一系列功能富集分析，包括本体集群、通路分析和基因簇分析。在与COVID-19相关的132个基因中，有119个基因可以转换成Entrez基因ID并被纳入富集分析。结果显示，这119个基因富集在干扰素信号传导、免疫系统细胞因子信号传导和干扰素α/β信号传导等通路中，这与之前的研究结果一致。然后，团队对确定的因果基因进行了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析。在纳入该分析的119个基因中，有15个基因编码的蛋白质几乎没有与任何其他蛋白质发生相互作用的迹象，因此，有104个编码蛋白质的基因被用于PPI分析。利用Metascape54将104个基因编码蛋白中的34个（33%）进一步聚类为四个模块。

与COVID-19风险相关的未报告基因的通路和基因集富集分析结果。

总结

03

1. 发现大量与COVID-19相关的基因：

在14种免疫细胞类型中，发现了与COVID-19四种结果相关的132个基因的343个MR关联，其中58个基因是首次报道；

73%的基因-COVID-19关联仅在一种特定的免疫细胞类型中显示出因果效应。

2. 特定免疫细胞类型的基因富集：

MR关联富集于特定免疫细胞类型，如NK招募细胞、浆细胞和CD4 SOX4细胞，但在NK细胞中未富集；

NK细胞在COVID-19中表现出数量减少和功能受损，可能是NK细胞去富集的原因之一。

3. 关键通路和蛋白相互作用：

发现两条富集通路：脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导和原发性卵巢功能不全；

通过深度学习模型，预测了107个与SARS-CoV-2蛋白相互作用的因果基因（占81%）。

4. 药物靶点的优先级系统：

开发了一个分级系统，确定了37个有希望的药物靶点基因，这些基因具有多层证据支持，如功能富集、与SARS-CoV-2蛋白的相互作用和可药用性；

NCR3得分最高，对不同类型的COVID-19严重程度具有细胞特异性，且正在临床试验中用于肿瘤治疗。

5. 细胞类型特异性的普遍现象：

研究表明，细胞类型特异性是影响COVID-19风险的因果基因的普遍现象；

例如，NBEAL2和ZNF311的MR关联仅在CD4 NC细胞中发现，且NBEAL2可能通过影响髓系细胞分化在血小板功能中发挥作用。

6. 中介因素的影响：

吸烟和肥胖可能对COVID-19的发生有影响，这与之前的研究结果一致；

吸烟和肥胖的中介比例为2-13%，提示这些因素在COVID-19进展和恶化中的重要作用。

7. 未来研究方向：

需要进一步的实验确认和人群验证，以确定这些靶点对COVID-19治疗的特异性；

未来研究需要深入了解这些靶点的因果机制、最佳靶点、有效性和安全性，以及它们对预防和治疗COVID-19的潜在益处。

参考资料：

1.Zhu, N. ∙ Zhang, D. ∙ Wang, W. ∙ et al.

A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019

N Engl J Med. 2020; 382:727-733

2.Holmes, E.C. ∙ Goldstein, S.A. ∙ Rasmussen, A.L. ∙ et al.

The origins of SARS-CoV-2: a critical review

Cell. 2021; 184:4848-4856

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