北京
SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF复合物中重要的两个互斥的催化亚基，它们在染色质重塑、转录调控、DNA复制和修复等方面发挥着关键作用。这两个蛋白都含有一个溴结构域和一个ATP水解酶结构域，具有75%的同源性。SMARCA4在多种癌症类型中常发生突变，而SMARCA2突变在癌症中较为罕见。研究表明，SMARCA4纯合突变体的小鼠不能存活，而SMARCA2/4中SMARCA4突变的小鼠可以存活，存在“合成致死”关系。这意味着SMARCA2对于SMARCA4功能丧失的肿瘤细胞生长至关重要，使其成为SMARCA4突变癌症中的一个关键且有希望的治疗靶点。
SMARCA4缺陷的患者群体通常缺乏其他可靶向的癌基因，如突变的EGFR或ALK易位，这进一步强调了开发SMARCA2抑制剂的潜力。SMARCA4在多种缺乏可靶向癌基因的癌症中突变，包括10-20%的非小细胞肺癌、100%的小细胞卵巢癌、28%的皮肤癌、16%的胶质瘤以及14%的结肠癌等。
在药物研究方面，已有研究披露了首个进入临床的SMARCA2/4的双抑制剂FHD-286的临床数据，这将SMARCA2/4再次引入新药研发的重点研究对象行列中。SMARCA2/4的ATP水解酶活性被认为是比溴结构域更有效的药物靶标。此外，PROTAC技术（蛋白水解靶向嵌合体）被用于开发针对SMARCA2/4的药物，以实现对这些蛋白的降解，从而在SMARCA4突变的癌症中诱导合成致死。
总的来说，SMARCA2/4作为表观遗传调控因子，是治疗人类癌症的有潜力靶点，尤其在合成致死策略中显示出巨大的治疗潜力。随着研究的深入，针对SMARCA2/4的靶向药物有望为特定癌症患者群体提供新的治疗选择。
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