上海交大窦红静团队/长征医院曲乐丰、职康康团队AFM：让材料“学会”并“超越”血小板的止血本领

一．止血难题：传统方法不够用？

随着止血技术的不断突破，诸多宏观止血剂能利用自身结构黏附或填充伤口从而实现超快止血，但是它们对易拆卸、抗伤口粘连等协同的术后护理需求仍束手无策。微纳尺度的材料虽能通过构筑适配伤口微结构的血凝块实现更加精准和动态的止血，但仅能“按程序”结合有限种类的细胞或蛋白，这让凝血速度和血凝块动态性大打折扣。如何让材料像人体血小板一样灵活并加速凝血，成为了亟待解决的难题。

二．血小板启发的微纳颗粒：“学会”并“超越”血小板的功能

近日，上海交大窦红静团队联合长征医院曲乐丰、职康康团队，研发出一种超分子多聚糖纳米颗粒，能够模仿血小板的结构并超越其凝血功能。该替代血小板的颗粒可通过超分子力进一步组装为可加工的宏观超分子材料，在湿态环境下响应并释放替代颗粒，瞬时构建自愈合血凝块，实现快速止血（图1）。相关研究以“A Platelet-Substitute-Releasing Supramolecular Material for Cellular Assembly Mediated On-Demand Hemostasis”为题发表于Advanced Functional Materials。

这项替代血小板的颗粒材料有多强？

1.像乐高一样自由组装：替代血小板的颗粒通过超分子力“拼装”成贴片、涂层等形态，适配不同止血场景。

2.遇水秒变“止血战士”：接触血液后，颗粒瞬间释放，与血细胞、血浆蛋白动态结合，形成自愈合血凝块。

3.45秒超快止血：在抗凝猪实验中，肝脏出血45秒止住，动脉出血60秒搞定，止血后轻松拆卸，无二次出血和术后粘连！对比传统止血材料，止血时间和失血量分别缩短80%和85%。

为何能超越血小板？

天然血小板只能程序化地结合特定种类的、稀少的细胞或蛋白，而替代血小板的颗粒能同时黏附血液的主要组份-红细胞和白蛋白，超快构筑“微米级血墙”，强度更高、动态性更强！

图1. 血小板启发的颗粒材料通过水触发可快速释放内部的替代血小板的颗粒并组装蛋白、细胞和组织从而实现高效安全的止血。

三．替代血小板的颗粒的四大亮点：“超越”血小板的本领如何炼成？

1.可调节的超分子修饰：像乐高一样自由组装和拆卸

首先，以含有氨基和羟基的大分子聚糖为基材，将邻苯二酚和烷基共接枝在其主链上，制备了一种超分子的多聚糖缀合物。随后，由疏水作用驱动，其能够在水中自组装为仿血小板的多聚糖纳米颗粒。最后，基于多种超分子作用的协同，仿血小板颗粒所加工成的宏观贴片（仿血小板贴片材料）不仅能被定制为不同的止血剂型，适用于多种出血场景；而且其内部聚积的替代血小板的颗粒受水分触发能从宏观贴片表面被快速释放到血液中（图2）。

图2. 血小板启发的超分子颗粒的可加工和湿响应释放特性。

2.即时凝血和自愈能力：超越“血小板”的凝血速度和动态性

与快速减小的水接触角不同，血小板启发的颗粒贴片具有稳定的血液接触角。通过所释放的替代血小板的颗粒与足量血液组份进行快速组装，其能够即刻构筑血凝胶屏障阻挡血流。值得注意的是，所形成的血凝胶具有自愈合特性，在经历了多个300%的大应变后依旧不会被破坏，这有利于抵抗血流冲击和外力破坏（图3）。

图3. 血小板启发的颗粒贴片的体外凝血性能

1. 3.血凝块的多尺度动态结构：红细胞“砌墙”，白蛋白“搭桥”

区别于血小板分步且特异地结合血液中少量细胞或蛋白，从贴片中释放的替代血小板的颗粒能够同时组装血液中的主要成份，从而超快构筑具有多尺度复合结构的坚韧血凝胶。其中，替代血小板的颗粒使得红细胞如砖块般堆砌成墙，而白蛋白的黏附则使颗粒之间搭建起串珠网络，这大大提高了血凝胶的模量。同时，血凝胶的自愈合特性源于替代血小板的颗粒与红细胞或白蛋白间可逆的超分子组装，这赋予其生理性血凝块所不具备的动态性（图4）。

图4. 替代血小板的颗粒与细胞和蛋白组装的多尺度动态结构

1. 4.即时黏附湿组织微结构：如“天然血凝块”那般无缝贴合

与仅能黏附特定细胞或蛋白的血小板不同，基于湿响应的快速释放，血小板启发的颗粒贴片能够即时且非特异性地黏附心肝脾肺肾等多种重要脏器。同时，通过快速构筑适配组织微结构的微米级黏附层，血小板启发的颗粒贴片可有效阻止血液从伤口界面处的渗漏，并可承受超过人体最大动脉血压的压力，这展示了其在动脉等高压出血场景中快速止血的潜力（图5）。

图5. 血小板启发的颗粒贴片的湿组织黏附性能

四．血小板启发的颗粒贴片的应用示例

1.超快止血和按需拆卸

为了模拟临床上术中出血场景，对体重为60千克的猪注射肝素从而抑制生理性凝血。在肝脏打孔和股动脉针刺出血模型中，血小板启发的颗粒贴片分别实现了45和60秒内的止血。相比于强生公司的止血贴片FibrillarTM，其止血时间和失血量分别减少了约80%和85%。同时，在止血后，血小板启发的颗粒贴片能够被简易拆卸且避免了再出血，这满足了术后伤口清创等动态止血的需求。（图6）。

图6. 血小板启发的颗粒贴片在抗凝猪上的止血性能

1. 2.术后抗粘连：伤口护理的额外优势

流血后的伤口会沉积大量胶原，这不可避免的造成一定程度的肝叶粘连。然而，使用血小板启发的颗粒贴片进行止血的大鼠肝叶间无粘连和明显的胶原沉积，这满足了抗术后粘连等伤口护理的需求（图7）。

图7. 血小板启发的颗粒贴片的抗术后粘连性能

五．机制揭秘：血小板启发的颗粒贴片的止血、拆卸和抗粘连

血小板启发的颗粒贴片上集成的多功能性源于以下几个主要过程。首先，在接触伤口处的血液时，其快速释放仿血小板颗粒，从而瞬间形成血凝胶作为密封屏障。同时，在未被血液覆盖的部位，其可通过构筑微米级黏附层即时粘结组织。最后，组织表面的血凝胶和黏附层能够与未浸泡血液的贴片动态解离，并保留在伤口处作为保护屏障，从而防止术后再出血和组织粘连（图8）。

图8. 血小板启发的颗粒贴片的止血和抗粘连机制

六．未来应用：创伤急救、手术台的新希望

这项研究设计了一种释放替代血小板的纳米颗粒的多尺度超分子材料，其具有模拟血小板的微结构和超越血小板的非特异性结合细胞和蛋白的能力，从而即时地构筑具有多层级结构的自愈合血凝块，这为满足快速、动态等多元化止血需求提供了新的解决方案。

同时，团队已授权两项国家发明专利并正推进这种材料的临床转化，在未来其或将作为战地急救包，对大动脉出血实现一贴即止；作为止血快、易拆卸的外科手术神器，从此告别术后粘连并发症；或作为户外运动、日常创伤的“救命贴”。

上海交通大学材料科学与工程学院博士生曾屹嵘为论文的独立一作，上海交通大学材料科学与工程学院杨朔助理研究员为论文第二作者，上海交通大学材料科学与工程学院窦红静教授和上海长征医院血管外科曲乐丰主任、职康康副主任为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划（2022YFE0100600）、自然科学基金（21871180, 81971710, 82370498）、国家转化医学设施（上海）转化医学研究基金（TMSK-2021-108, TMSK-2021-305）、上海交通大学“交大之星”（STAR）计划（No. 20240304）和长征医院创新临床研究重点项目（No. 2020YLCYJ-Z09）等基金的资助。

来源：高分子科学前沿

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