危重患者气管插管的诱导剂

气管插管是危重患者最常执行的操作之一，具有与已存在的严重生理紊乱相关的高并发症风险，包括低氧血症、低血压和代谢性酸中毒 。在“了解危重患者气道管理的影响和最佳实践的国际观察性研究” (INTUBE) 研究中，高达 45% 的患者出现严重的插管期间不良事件，其中最常见的事件是插管期间心血管不稳定，发生率高达 43%，其次是低氧血症（9%），插管后心脏骤停（3%） 。此外，与未发生插管期间不良事件的患者相比，发生诱导后低血压（在诱导后 30 分钟内出现）的危重患者可能与更高的 ICU 住院率（调整后比值比 [OR]，2.47；95% CI，1.72–3.55）和 28 天死亡率（调整后 OR，2.52；95% CI，1.72–3.68）相关。为了最大限度地减少此类不良事件，过去几年的研究重点是实现首次插管成功率和优化插管期间生理学的策略，以试图限制与诱导、呼吸暂停和从负压到正压通气的过渡相关的紊乱。

诱导药物是快速诱导插管/诱导套件的基本组成部分。它们可使患者遗忘、减弱交感神经反应，并与肌肉松弛剂一起有助于改善插管条件。不同的诱导药物各有特点，临床医生可根据其特定性质进行选择，例如，氯胺酮可用于治疗重症哮喘，因为该药物具有支气管扩张作用。然而，重症监护中关于诱导药物的大多数研究都集中在它们对患者血流动力学的不同影响上，因为诱导药物的给药经常伴有交感神经紧张减弱导致的低血压。例如，氯胺酮和依托咪酯具有相似的血流动力学耐受性，而丙泊酚是插管期间心血管不稳定的独立风险因素。尽管许多混杂因素可能发挥作用，但这些数据强调需要选择最佳诱导剂，尽量减少血流动力学损害，以防止插管期间的不良事件，尤其是低血压，并改善生理储备减少的危重患者的临床结果（图 1）。这篇简明的权威综述旨在概述目前对如何在危重疾病背景下选择最佳诱导剂的理解。

图 1. 危重患者气管插管诱导剂：证据总结。RCT = 随机对照试验。

诱导剂的药理特性和临床意义

丙泊酚

丙泊酚是一种脂溶性烷基酚衍生物，可与γ-氨基丁酸 (GABA) 受体结合，引起镇静和失忆。由于其起效快、药代动力学特性可重复，因此是麻醉中最常用的诱导药物。其他有用的特性包括降低气道阻力和神经抑制作用 。其负面特性源于抑制交感神经活动及其相关的心肌抑制和外周血管扩张 ，可能导致不良临床结果 。重要的是，诱导时丙泊酚剂量越高，收缩压和舒张压下降越明显，呼吸暂停频率越高，尤其是在老年患者中 。这些影响可能对出现不同程度心脏功能障碍和低血容量的重症患者产生重大影响（表 1）。

咪达唑仑

咪达唑仑是一种短效苯二氮卓类药物，具有镇静和遗忘作用，这是由于 GABA 受体复合物激动作用而产生的。与所有苯二氮卓类药物一样，咪达唑仑没有镇痛作用。它的抗癫痫作用使其成为诱导癫痫持续状态患者的一种选择。在常规诱导剂量 0.2 mg/kg 下，它与健康患者的平均动脉压降低高达 25% 有关。这种血流动力学效应在患有低血容量和休克的危重患者中可能变得更加明显和具有临床意义，并且具有剂量反应关系。为了限制咪达唑仑的血流动力学影响而降低诱导剂量可能与临床相关的插管条件和深度镇静的延迟有关。此外，使用苯二氮卓类药物镇静会增加谵妄的风险。鉴于所有这些限制，咪达唑仑很少用作单一诱导药物，而更常见的是将其以小剂量（正常体重成年患者为 1-2 mg）添加到主要诱导药物（例如氯胺酮）中，以利用其遗忘特性。

依托咪酯

依托咪酯与中枢神经系统中的 GABA A 型受体（特别是 β 亚基）结合，从而增加受体对 GABA 的亲和力。这种增强的亲和力导致神经元的超极化，从而降低神经元的兴奋性并诱导催眠。由于依托咪酯起效迅速且对心血管稳定性的影响最小，因此经常用作危重患者气管插管的诱导剂 ，尽管在某些国家/地区，依托咪酯的可用性有限。依托咪酯的主要问题是肾上腺功能不全的发展。依托咪酯通过抑制 11-β-羟化酶（皮质醇和醛固酮合成的关键酶）来抑制皮质醇的产生 。肾上腺抑制通常持续数小时至数天。鉴于依托咪酯最好用于血流动力学不稳定的患者，肾上腺抑制可能会使循环管理进一步复杂化。

氯胺酮

在各种催眠药中，氯胺酮具有独特的作用机制，涉及谷氨酸，一种兴奋性神经递质。通过作为 N-甲基-D-天冬氨酸受体的非竞争性拮抗剂，氯胺酮阻断由谷氨酸触发的兴奋性神经传递途径并诱导分离麻醉。氯胺酮诱导对重症监护环境中的气管插管具有多种有益特性。例如，通过抑制突触前儿茶酚胺再摄取并增加突触后受体的去甲肾上腺素水平，氯胺酮刺激交感神经系统，导致心率、血压和心输出量增加。所有这些影响都有助于预防插管期间心血管衰竭，尤其是在血流动力学不稳定的患者中。在恢复血流动力学稳定性方面，氯胺酮是否优于依托咪酯仍不确定。与其他催眠药不同，氯胺酮对呼吸功能的影响较小。因此，维持自主呼吸和保留气道反射也是关键特征，这对严重低氧血症或吸入风险高的患者很有帮助。此外，氯胺酮具有支气管扩张作用，可预防哮喘发作等阻塞性肺病。氯胺酮的不良事件包括幻觉、噩梦和唾液分泌过多。不幸的是，在重症患者中很少评估这些症状，其临床意义仍不确定。传统上，人们担心氯胺酮会增加颅内压；然而，最近的文献表明，在急性脑损伤患者中，使用氯胺酮不会影响颅内压，甚至会降低颅内压。因此，没有令人信服的证据支持氯胺酮的使用与颅内压升高之间的关联，而避免插管期间低血压对于在这种情况下维持足够的脑灌注压至关重要。除了上述药理学特性外，氯胺酮价格低廉且易于获得，使其成为资源有限的环境中有用的诱导剂。

硫喷妥钠

巴比妥类药物已不再容易获得，而且由于存在许多潜在的有害影响，很少用于危重患者的诱导治疗。硫喷妥钠是一种超短效巴比妥类药物，作用于 GABA 受体复合物的巴比妥类成分，诱导镇静。它具有静脉扩张和负性肌力作用，导致诱导剂量下的低血压。此外，硫喷妥钠会导致组胺释放，从而引起支气管痉挛，因此应避免用于反应性气道疾病的患者 。体外和体内证据均报告了硫喷妥钠可抑制血细胞募集、活化和活性，这引起了人们对其在脓毒症患者中的使用的担忧。总而言之，没有迹象表明可以使用硫喷妥钠代替其他更常用的药物。

诱导药物组合

除了上述诱导药物外，在危重患者诱导过程中还可以联合使用其他一些药物。芬太尼可以与催眠药物联合使用，目的是减轻气道仪器操作或潜在疾病引起的疼痛所引发的交感神经反应 。一项随机试验在接受紧急插管的患者中比较了芬太尼与安慰剂以及氯胺酮和罗库溴铵 。芬太尼增加了低血压的风险（29% vs. 16%；风险差异，13%；95% CI，3–23），但不影响其他相关结果，包括首次通过成功率或死亡率，这支持避免使用芬太尼以保持血流动力学稳定。

氯胺酮和丙泊酚的混合物（酮酚）可能通过氯胺酮的交感神经刺激抵消丙泊酚引起的血流动力学不稳定。一项随机试验比较了 163 名接受紧急插管的患者使用酮酚和依托咪酯的效果，发现诱导后血流动力学状况无差异，表明酮酚具有良好的血流动力学特性 。然而，混合比例既不明确也不标准化，也未获得批准。

新兴临床证据和指南建议

在过去的几年中，催眠药物的选择和临床结果的证据不断积累，主要集中在两种诱导药物——氯胺酮和依托咪酯——对危重患者具有最有利的血流动力学特征。困难气道协会的危重患者气管插管指南支持将氯胺酮作为重症监护中的可选药物，因为考虑到依托咪酯引起的肾上腺抑制，而一些国家指南建议在 ICU 中使用氯胺酮或依托咪酯作为气管插管的诱导剂 。最近，重症医学协会 (SCCM) 发布了危重成人患者快速诱导插管的实践指南。从分析的证据来看，SCCM 指南未发现依托咪酯与氯胺酮有任何有意义的差异，因此，鉴于其可用性、使用经验和低成本，依托咪酯被认为是重症监护中快速诱导序列的合理选择 。然而，新出现的证据为这些相对中立的指南陈述增加了新的见解。Matchett 等人最近进行的一项随机试验比较了 801 名重症患者的依托咪酯和氯胺酮，发现依托咪酯组的 7 天死亡率增加（23% vs. 15%；差异，7.8%；95% CI，2.4–13）。Kotani 等人随后进行的荟萃分析表明，与任何其他诱导剂（不限于氯胺酮）相比，依托咪酯与死亡风险增加相关（风险比，1.16；95% CI，1.01–1.33）。在本荟萃分析中应用的贝叶斯分析证实，死亡率增加的概率高达 98.1% 。值得注意的是，在本荟萃分析中，依托咪酯的对照药物有四项随机对照试验 (RCT) 中的咪达唑仑、四项 RCT 中的氯胺酮、一项 RCT 中的氯胺酮加咪达唑仑、一项 RCT 中的氯胺酮加丙泊酚以及一项 RCT 中的硫喷妥钠 (44)。尽管在规模最大的单中心随机试验（28 天死亡率，36% vs. 33%；差异，2.7%；95% CI，-3.9 至 9.3）或荟萃分析（最长随访死亡率，27% vs. 25%；风险比，1.07；95% CI，0.95–1.21）中，短期死亡率差异并未转化为长期死亡率，但认识到依托咪酯的潜在死亡率危害非常重要。关于血流动力学效应，在 Matchett 等人的 RCT中，氯胺酮增加了诱导后心血管衰竭的发生率和对抢救性血管加压药的需求，而在氯胺酮组和依托咪酯组之间，诱导后平均动脉压或诱导后收缩压下降没有差异。总体而言，与氯胺酮相比，依托咪酯可能存在不可忽略的死亡风险，且没有明确的血流动力学优势。现有数据支持使用氯胺酮而非依托咪酯，因为如果存在血流动力学差异，似乎没有临床意义，可以通过预先或抢救性血管加压药来平衡，而依托咪酯似乎使患者面临更高的死亡风险 。

丙泊酚在手术室中被广泛用作诱导剂，但对血流动力学有一些令人担忧的影响，这促使人们在重症监护室中进行评估。多项指南指出丙泊酚导致心血管衰竭的风险较高，而 SCCM 指南表明丙泊酚和依托咪酯在死亡率或插管期间低血压或血管加压素使用频率方面没有差异。对 INTUBE 研究的二次分析调查了与插管后心血管不稳定相关的变量。在应用治疗加权法的逆概率平衡人群中可能与插管后心血管不稳定相关的协变量后，丙泊酚被确定为唯一与诱导后心血管不稳定频率较高相关的可修改干预措施，与基线血压无关（调整后的 OR，1.23；95% CI，1.02–1.49）。全球有 41.4% 的患者使用丙泊酚，作为单一镇静药或与其他分子（例如氯胺酮、依托咪酯）联合使用。丙泊酚的中位总剂量为 1.12 mg/kg（四分位距为 0.71-1.67 mg/kg）。有趣的是，麻醉医生使用丙泊酚的频率明显更高，麻醉医生为 49% 的患者施用了丙泊酚，而非麻醉医生（重症监护医生和急诊医生）为 32% 的患者施用了丙泊酚。值得注意的是，当丙泊酚与其他诱导分子混合时，也检测到了血流动力学结果较差的关联 。虽然复杂的药物相互作用可能很重要，但丙泊酚对血流动力学状态的深远影响，尤其是在快速序列诱导期间使用的高给药速率下，也可能在与其他分子共同诱导时通常使用的低剂量下发挥重要作用。尽管这些发现的观察性质不能排除混杂因素的作用，但不良关联在药理学上是合理的，这证明避免使用丙泊酚以降低血流动力学崩溃的风险，而应使用在重症监护中安全性更好的药物，如氯胺酮。

未来方向

尽管最近进行了深入的研究，但仍有几个关键问题尚未得到解答。首先，一个重要的问题是哪种类型的诱导剂可以最有效地避免插管期间心血管不稳定。鉴于它们的血流动力学耐受性，研究最多的比较是氯胺酮和依托咪酯之间的比较。然而，先前的随机试验具有重要的局限性，包括单中心设计、样本量不足和缺乏长期随访。正在进行的 RCT（NCT05277896）将克服先前试验的主要局限性，这要归功于样本量大、多中心设计和长期结果随访（NCT06179485），从而将为证据体系增添有力的数据。另一个未满足的需求是确定最佳给药策略。催眠药以剂量依赖性的方式发挥作用。在危急情况下，实现足够的镇静水平同时将不良事件的风险降至最低至关重要。但目前尚无可靠的预测模型来确定催眠剂量并同时保证有效性和安全性。

其次，在选择最佳诱导剂和剂量的同时，预先使用血管加压药是减少诱导后低血压的一种有希望的策略。事实上，预先增加血管运动张力可以抵消诱导的负面血流动力学影响，这在基线血流动力学良好的患者中也得到了证实 。一项正在进行的多中心 RCT (NCT05014581) 将通过以下假设来解决这一相关问题：预先使用去甲肾上腺素将减轻插管期间心血管衰竭的频率和严重程度 。

最后，一种新兴的苯二氮卓类药物瑞马唑仑也取得了一些有希望的结果。由于其血流动力学耐受性，瑞马唑仑在非危重病环境中进行内镜手术镇静时导致的低血压和心动过缓发生率低于丙泊酚。当瑞马唑仑用于心脏手术患者全身麻醉的诱导和维持时，也证实了这种血流动力学稳定性。这些发现值得对其作为危重病人群诱导剂的有效性和安全性进行前瞻性评估。

结论

尽管缺乏确凿的证据表明一种药物优于其他药物，但现有的最佳证据表明，用丙泊酚或依托咪酯进行诱导似乎与不良临床结果有关。氯胺酮的主要优点包括血流动力学耐受性、广泛可用性和低成本。无论选择哪种药物，实施预防措施以尽量减少不良插管事件的风险都至关重要，这些事件经常发生并且与死亡率增加有关。考虑到患者的异质性和伴随干预措施，有必要进行进一步的研究以确定最佳诱导药物类型和剂量。

原文：induction_agents_for_tracheal_intubation_in.17.pdf

出处：斌哥话重症