Nat Commun丨内皮AGGF1通过TNFSF12/FN14信号传导促进视网膜血管生成

缺血性视网膜病变（ischemic retinopathy,IR） ，包括糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy,DR） 、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity,ROP） 和年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD） ，是失明的主要原因。异常血管生成是缺血性视网膜病变的关键过程，但其潜在的病理机制尚未完全阐明。AGGF1也称为VG5Q，是一种新型血管生成因子，在血管生成和血管发育中起关键作用。研究表明AGGF1在内皮细胞中高度表达，并表现出与 VEGF相似的功能，可促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成。然而，AGGF1在缺血性视网膜病变中的作用尚未阐明。

天津医科大学陈莉明团队在Nature Communications发表研究成果：Endothelial AGGF1 promotes retinal angiogenesis by coordinating TNFSF12/FN14 signalling。研究揭示了通过调节内皮AGGF1治疗缺血性视网膜病变的机制。

db/db小鼠的视网膜组织蛋白组学分析提示AGGF1表达升高，在蛋白电泳和免疫组织化学染色中得到进一步证实。PDR （增殖性糖尿病视网膜病变） 患者视网膜和神经节细胞层厚度变薄，玻璃体液和房水中AGGF1表达明显升高。为了明确 AGGF1 是否在病理性血管生成中发挥重要作用，研究人员在OIR （氧诱导视网膜病变） 小鼠模型中检测了不同阶段视网膜AGGF1 水平，发现AGGF1在病理性血管生成阶段表达明显升高，提示AGGF1的动态表达与临床PDR相关。视网膜内皮AGGF1缺失小鼠不影响生理学血管发育，但是显著减轻视网膜病理性血管生成。同时，高糖状态下HIF-1α表达明显升高，与AGGF1表达一致。体外研究表明，在高糖状态下，HIF-1α的敲减显著下调AGGF1 的表达，HIF-1α直接与AGGF1启动子结合并调控其转录。

高糖干预后，敲减AGGF1的HRMECs （人视网膜微血管内皮细胞） 蛋白组学分析显示，细胞周期蛋白的表达水平显著降低；HRMECs的细胞增殖、迁移和成管能力显著降低，表明在高血糖情况下，敲减AGGF1可抑制内皮细胞增殖以减少病理性血管生成。

AGGF1通过与TNFSF12的相互作用促进血管生成。研究人员通过Co-IP证实AGGF1与TNFSF12存在明确的相互作用。同时TNFSF12与成纤维细胞生长因子诱导型 14 （Fn14） 结合，形成同源三聚体以促进血管生成。进一步研究发现AGGF1不与Fn14 直接作用，但是AGGF1促进TNFSF12与Fn14的结合以增加血管生成。同时，该研究发现SGLT2i通过抑制AGGF1信号通路实现了治疗效果，意味着AGGF1耗竭可能是预防缺血性视网膜血管病变恶化的一种有前途的治疗策略。

本文发现AGGF1在缺血性视网膜病变患者中表达升高并诱导视网膜病理性血管生成，靶向AGGF1可以改善视网膜病理性血管生成。该研究揭示了内皮AGGF1依赖性病理性视网膜血管生成的潜在机制，并提供了一种有效治疗缺血性视网膜病变的新思路。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-55970-3

制版人：十一

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