上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
细胞通过蛋白质质量控制（PQC）不断地使用和回收蛋白质，PQC 的失衡会导致功能失调蛋白的积累，从而导致多种疾病的发生。
伴侣蛋白Hsp70是 PQC 的核心调控因子，通过与J 结构域蛋白（JDP）协作来调控“客户”蛋白的折叠和降解，JDP 也被称为 Hsp40，它们被认为能将 Hsp70 招募到与特定“客户”蛋白形成的复合物中。尽管这一系统很重要，但调控这些相互作用的分子机制仍不清楚。
2025 年 2 月 7 日，诺奖得主David Baker教授团队（Jason Z. Zhang为第一作者兼共同通讯作者）在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上发表了题为：de novo designed Hsp70 activator dissolves intracellular condensates 的研究论文。
该研究从头设计来 Hsp70 激活剂，可溶解细胞内凝聚物。这项研究有助于我们理解伴侣蛋白的结构与功能关系，并为靶向蛋白质质量控制系统（PQC）以调节凝聚体和其他细胞靶点提供了一种通用且模块化的方法。
Hsp70（热休克蛋白 70）是蛋白质质量控制（PQC）的核心成分，在蛋白质折叠、运输和周转过程中发挥着重要作用。在此过程中，关键一步是 Hsp70 通过J 结构域蛋白（JDP）家族的多种适配体成员与不同的“客户”蛋白结合。
典型的人类 J 结构域蛋白 DnaJA2 由 N 端 J 结构域（JD）、富含甘氨酸/苯丙氨酸（G/F）的区域、两个 C 端结构域（CTDI/II）以及二聚化基序组成。JD 是一种保守的四螺旋束结构，其组氨酸-丙氨酸-天冬氨酸（HPD）基序在真核生物和原核生物中均保持不变。Hsp70 的核苷酸结合结构域（NBD）和底物结合结构域（SBD）之间与 JD 相互作用，引发 Hsp70 发生巨大的构象变化，并加速 Hsp70 的 ATP 酶活性。CTDI/II 结构域与客户蛋白的子集相互作用，以促进“客户”蛋白向 Hsp70 的“交接”。
Hsp70 客户蛋白通常是无序蛋白结构域，例如那些参与形成凝聚体的结构域，凝聚体是一种无膜的细胞内结构，能够选择性地隔离生物分子，并且因其在塑造细胞生理机能方面发挥的众多作用而日益受到重视。人类体内有 45 种以上的J 结构域蛋白（JDP），虽然其中一些已被证实与特定功能相关，但要明确许多 JDP 的作用却颇具挑战性，这可能是由于部分功能存在冗余所致。
为了从分子水平了解天然蛋白质质量控制（PQC）系统的功能，并将 Hsp70 折叠酶的活性靶向到特定的靶点，研究团队开始从头设计模块化的合成J 结构域蛋白（JDP）。这种合成蛋白需要特异性结合 Hsp70，诱导构象变化，激活 ATP 酶活性，并“交接”“客户”蛋白。
作为功能活性的测试，研究团队选择使用设计的 JDP 对凝聚物的影响，例如对调节 cAMP/PKA 信号传导至关重要的具有生理相关性的 RIα 凝聚体，这是由于它们本身的重要性以及通过荧光显微镜追踪它们的简便性。
在这项最新研究中，研究团队描述了从头设计的 Hsp70 结合蛋白，这些蛋白要么抑制要么激活 Hsp70 的 ATP 酶活性。其中一种 ATP 酶激活设计在体外促进了变性荧光素酶的重折叠，类似于天然的 JPD。
这种设计靶向细胞内的凝聚体，导致它们几乎完全溶解，并揭示了其作为促进细胞生长的信号枢纽的作用。
这些设计有助于我们理解伴侣蛋白的结构与功能关系，并为靶向蛋白质质量控制系统（PQC）以调节凝聚体和其他细胞靶点提供了一种通用且模块化的方法。
这项研究提供了以下三个方面的见解：
1、计算和实验方法设计合成结合蛋白；
2、加深了我们对调控 PQC 的 Hsp70 相互作用的理解；
3、引入模块化工具来控制 Hsp70 活性和凝聚体。
我们预计这些研究结果和工具将加速我们对蛋白质质量控制（PQC）的理解以及在疾病中对 PQC 的操控。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(25)00029-7
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