上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肿瘤细胞具有极强的代谢能力，能够通过重编程代谢途径来利用周围的营养物质，例如葡萄糖和脂肪酸，以支持其生长和生存。肿瘤微环境中的缺氧和营养匮乏条件促使肿瘤细胞依赖这些代谢途径。因此，靶向肿瘤代谢的疗法成为癌症治疗的一个重要方向。
2025年2月4日，加州大学旧金山分校的研究人员在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models 的研究论文。
该研究开发了一种新型癌症疗法——脂肪操纵移植（AMT），将分离的脂肪细胞进行基因工程改造，上调 UCP1 基因表达，使其能够利用更多的葡萄糖和脂肪酸，然后重新植入，使其与肿瘤争夺必需的代谢资源。在多种小鼠肿瘤模型中，这些移植的脂肪细胞成功抑制了肿瘤生长。
在这项最新研究中，研究团队开发了一种称为“脂肪操纵移植”（Adipose Manipulation Transplantation，AMT）的癌症治疗新方法，通过工程化改造脂肪细胞，使其与肿瘤竞争营养物质，从而抑制肿瘤的生长和进展。
研究团队使用CRISPR 激活技术（CRISPRa）上调了白色脂肪细胞中的 UCP1、PPARGC1A 或 PRDM16 基因表达水平，这些基因与棕色脂肪组织（BAT）的发育和功能相关。上调这几个基因表达水平的脂肪细胞的葡萄糖和脂肪酸代谢能力显著增强，表现出类似棕色脂肪细胞的特性，其中以上调 UCP1 表达水平带来的效果最为显著。
然后，研究团队将这些工程化改造的脂肪细胞与多种癌细胞（例如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌细胞）共培养，结果显示，这些脂肪细胞能够显著抑制癌细胞的增殖，并减少癌细胞的葡萄糖摄取、糖酵解和脂肪酸氧化能力。
接下来，研究团队进行了小鼠体内实验，在免疫缺陷小鼠模型中，工程化改造的脂肪细胞与癌细胞共移植，肿瘤体积会显著减小，血管生成也减少。在胰腺癌和乳腺癌小鼠模型中，植入工程化改造的脂肪细胞也显著抑制了肿瘤生长。
研究团队还从从乳腺癌患者的切除组织中分离出脂肪细胞，并通过同样的工程化改造，结果显示，改造的脂肪细胞能够显著抑制患者来源的乳腺癌类器官的生长。
研究团队利用了四环素诱导的 CRISPRa 系统构建了可逆调控的脂肪类器官以抑制肿瘤生长。他们还开发了一种基于聚合物微孔支架的细胞递送平台，将脂肪类器官植入肿瘤附近，同样能够显著抑制肿瘤生长。
此外，研究团队还探索了“脂肪操纵移植”技术的定制化潜力，通过上调脂肪细胞中的 UPP1 基因表达水平，抑制了依赖尿苷的胰腺导管腺癌（PDAC）的生长。
总的来说， 这项研究展示了脂肪细胞作为癌症治疗工具的潜力，特别是通过代谢竞争来抑制肿瘤生长，并在多种癌症小鼠模型中展示了显著效果。该方法的优势在于脂肪细胞可以通过吸脂术从患者体内获取，经过工程化后再移植回患者体内，免疫排斥风险更低，该方法具有广泛的临床应用前景，也为个性化癌症治疗提供了新思路。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02551-2
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