“四面体”PROTAC：大显身手

近日，福州大学杨黄浩和卢春华团队在 JACS 杂志发表论文，针对信号转换器和转录激活因子STAT3开发了一种使用DNA四面体作为连接子（linker）的多价PROTAC分子。

与传统的PEG连接子相比，DNA四面体连接子可精确控制连接子的长度和形状，从而优化了POI和E3酶之间的距离，且DNA四面体连接子稳定性更好、可实现多价靶向。

如下图所示，通过在该多价PROTAC（名为AS-TD2-PRO）四个顶点各自装备一个功能模块，分成引导模块（AS1411适配体，靶向过度表达在肿瘤细胞膜上的核仁素）和识别模块（两个STAT3诱饵和一个E3连接酶配体），可以提高PROTAC的肿瘤靶向特异性和靶蛋白的降解效率，实现了多种功能的有效组合。

图1. DNA四面体驱动的多价PROTAC策略示意图

与传统的二价PROTAC相比，具有两个STAT3识别模块的AS-TD2-PRO在增强肿瘤特异性靶向和降解效率方面表现出良好的潜力。此外，在小鼠肿瘤模型中观察到AS-TD2-PRO的治疗活性优异。总体而言，DNA四面体驱动的多价PROTAC既可以作为多功能PROTAC设计的原理证明，又为癌症治疗策略开辟了一条有前途的途径。

图2. DNA四面体驱动多价PROTAC平台

具体来说，研究人员首先合成了AS-TD2-PRO，并评估了AS-TD2-PRO在酸性缓冲液和细胞培养基中的稳定性。

图3. AS-TD2-PRO的合成和稳定性

然后，研究人员利用共聚焦激光扫描显微镜和流式细胞术研究了AS-TD2-PRO在肿瘤细胞（MCF-7）和正常细胞（MCF-10A）中的摄取情况，证明了其肿瘤靶向性。此外，研究人员还发现，AS-TD2-PRO主要通过巨胞饮作用（macropinocytosis）进入细胞。

接下来，研究人员分析了AS-TD2-PRO对STAT3蛋白（包括磷酸化STAT3）的降解效率，并与其他PROTAC（AS-TD1-PRO，D10-PRO）进行了比较。结果显示，AS-TD2-PRO能够高效和持久地降解STAT3蛋白。此外，研究人员还开发了可以同时靶向和降解STAT3和FOXM1蛋白的AS-TD（STAT3/FOXM1）-PRO。

图4. AS-TD2-PRO可以高效、可持续地降解STAT3蛋白

机制研究发现，AS-TD2-PRO通过蛋白酶体途径降解STAT3蛋白，并且需要与STAT3和E3连接酶形成三元复合物才能发挥作用。

此外，AS-TD2-PRO对STAT3蛋白具有高度的特异性，并可以抑制其下游基因的表达，从而影响肿瘤细胞的生长和存活。

体外实验中，AS-TD2-PRO可以抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭、增殖和存活，并诱导其凋亡，从而表现出良好的抗肿瘤活性。

图5. AS-TD2-PRO的体外抗肿瘤潜力

在MCF-7异种移植小鼠模型中，研究人员评估了AS-TD2-PRO的体内抗肿瘤活性，发现AS-TD2-PRO在体内也表现出良好的抗肿瘤活性，可抑制肿瘤生长并诱导肿瘤细胞凋亡。

图6. AS-TD2-PRO的体内抗肿瘤活性

总体来说，这项研究证明了基于DNA四面体的多价PROTAC在提高肿瘤靶向性、降解效率和抗肿瘤活性方面的潜力，为开发新型PROTAC药物提供了新的思路和概念验证。

参考资料：

Shiqing Li et al. DNA Tetrahedron-Driven Multivalent Proteolysis-Targeting Chimeras: Enhancing Protein Degradation Efficiency and Tumor Targeting. JACS（2025）

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c16438

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