Science丨神经元- ILC2细胞相互作用调节胰腺稳态

撰文丨十一月

胰岛通过释放胰岛素和胰高血糖素来平衡体内葡萄糖代谢，其中胰高血糖素通过位于胰岛中α细胞分泌到血液之中。禁食或者高能量消耗的体育运动会导致在血浆中葡萄糖浓度降低，胰高血糖素分泌受到刺激促进肝脏通过肝糖元分解以及非碳水化合物的糖异生产生内源性的葡萄糖。中枢神经系统在平衡全身葡萄糖代谢需要中也起着重要作用，可以通过调节胰腺激素的分泌来调节葡萄糖稳态。淋巴细胞也可以通过调节葡糖糖吸收、能量消耗以及内分泌活动来塑造葡萄糖稳态。

尽管越来越多的人认识到不同的调节系统之间相互沟通调节葡萄糖稳态，但是仍不清楚神经系统、免疫系统以及内分泌系统是如何相互作用并影响葡萄糖水平的。为此，葡萄牙 Champalimaud基因会研究所Henrique Veiga-Fernandes研究组在Science上发文题为Neuronal-ILC2 interactions regulate pancreatic glucagon and glucose homeostasis，发现神经元与淋巴细胞之间相互合作整合身体能量水平，建立器官之间控制葡萄糖稳态的沟通途径。

越来越多的证据表明，免疫细胞能够调节新陈代谢【1-2】。适应性T淋巴细胞塑造外源性葡萄糖和能量消耗，而先天性淋巴细胞（Innate lymphoid cells，ILCs） 则可以在炎症反应过程中调节代谢稳态。神经活动与葡萄糖稳态的调节相关。神经-免疫系统之间的互相作用为控制脂肪组织生理学和肥胖提供了重要的保护作用【3】。总的来说，这些研究提出神经系统和免疫系统可能会合作调节身体的能量水平、塑造内分泌功能、建立器官之间的通讯从而控制葡萄糖稳态。

为了检测淋巴细胞是否会影响葡萄糖代谢稳态，首先作者们检测了野生型 （C57BL/6J） 以及Rag1-/-、Rag2-/-Ilrg-/-小鼠空腹血浆葡萄糖水平。Rag1-/-中缺乏适应性淋巴细胞，Rag2-/-Ilrg-/-小鼠中缺乏适应性淋巴细胞以先天淋巴细胞。作者们发现Rag2-/-Ilrg-/-小鼠在短期禁食 （6h） 之后会出现空腹血糖水平降低以及肝糖原水平升高。长期禁食 （16h） 后的，Rag2-/-Ilrg-/-小鼠会出现空腹血糖水平进一步降低。通过基因表达分析，作者们发现Rag2-/-Ilrg-/-小鼠中肝脏糖异生相关基因表达并没有发生变化，因此作者们认为先天淋巴细胞缺失可能是通过影响胰腺内分泌功能来影响血糖水平的。

血糖水平主要依赖于胰岛素和胰高血糖素的分泌来调节的。作者们通过检测胰岛素基因Ins1以及Ins2表达发现Rag2-/-Ilrg-/-小鼠比表现出正常胰岛素基因表达，但是胰高血糖素前体基因Gcg则会显著降低，并且胰腺分泌的胰高血糖素水平表现出较低的水平。这些结果说明缺乏先天性淋巴细胞小鼠中表现出低血糖水平以及胰高血糖素水平降低，提示先天性淋巴细胞可能通过调节胰高血糖素的调节来影响血糖水平。

随后作者们将研究目光集中在了先天性淋巴细胞与胰高血糖素的产生之中。先天性淋巴细胞主要可以分为三种，分别是1型 NK细胞、2型ILCs细胞以3型ILCs细胞，其中ILC2s是稳定状态下胰腺中丰度最高的先天性淋巴细胞。作者们通过检测胰腺ILC2s细胞转录谱在禁食中的变化，发现关于ILC2身份相关的基因并不会受到禁食的影响。为了检测ILC2细胞是否足以恢复胰高血糖素水平，作者们将ILC2细胞移植到Rag2−/−Il2rg−/−小鼠中，发现ILC2移植的嵌合体小鼠在禁食情况下空腹血糖水平能够恢复到正常，并且胰高血糖素也能够恢复到正常水平。

之后作者们希望检测ILC2细胞影响胰岛中胰高血糖素水平的机制。这可能是是由于ILC2衍生的细胞因子作用在胰岛α细胞上来控制胰高血糖素释放的。为此，作者们检测了纯化的α细胞表达的细胞因子受体，同时通过在体外使用细胞因子可以刺激促进胰高血糖素的分泌。在体内胰腺中的ILC2细胞也是主要的2型细胞因子产生来源。作者们发现在ILC2细胞来源的细胞因子足以驱动胰腺α细胞擦还是产生胰高血糖素。

之后，作者们在禁食过程中胰腺中累计ILC2细胞的机制。通过Ki-67表达或者BrdU实验，作者们发现ILC2细胞在禁食过程中并没有在胰岛中发生增殖，那么有可能ILC2可能会从其他的器官迁移而来。为此，作者们检测了其他器官中ILC2在禁食中的变化。作者们检查了脾脏、肺脏、脂肪组织、骨髓、肝脏以及小肠中的ILC2细胞，发现在禁食过程中只有小肠中的ILC2细胞出现了显著的降低。因此，禁食过程中胰腺中的ILC2细胞可能是从小肠中迁移而来的。之后作者们进行了遗传以及器官特异性细胞追踪技术，证实了ILC2细胞从的胰腺到小肠的移动。

神经活动与血糖稳态相关，也有研究表明与肠道中ILCs功能相关。肠道受到肠神经系统的支配，影响食物在肠道中的蠕动、营养物质处理、血液流动以及免疫调节。作者们发现交感神经活动会触发ILC2细胞从肠道向胰腺的迁移。这一过程中需要整合肾上腺素信号，ILC2内源的肾上腺素beta 2受体对于ILC2向胰腺的迁移非常关键。

图1 工作模型

总的来说，该工作发现了神经系统、免疫系统以及内分泌系统之间的相互通信。长时间禁食后，肾上腺素导致肠神经活性变化从而降低ILC2在肠道中锚定促进ILC2向胰腺迁移，之后分泌更多的2型细胞因子刺激胰高血糖素的产生，触发肝脏内源性葡萄糖产生（图1）。该研究为神经-免疫器官之间相互沟通控制内分泌功能和葡萄糖稳态提供了新的思考方向。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adi3624

制版人：十一

参考文献

1. M. W. Robinson, C. Harmon, C. O’Farrelly, Liver immunology and its role in inflammation and homeostasis.Cell. Mol. Immunol.13, 267–276 (2016). doi: 10.1038/cmi.2016.3; pmid: 27063467

2. T. McLaughlin, S. E. Ackerman, L. Shen, E. Engleman, Role of innate and adaptive immunity in obesity-associated metabolic disease.J. Clin. Invest.127, 5–13 (2017). doi: 10.1172/JCI88876; pmid: 28045397

3. H. Veiga-Fernandes, D. Artis, Neuronal-immune system cross-talk in homeostasis.Science359, 1465–1466 (2018). doi: 10.1126/science.aap9598; pmid: 29599230

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