“糖酵解”思路天花板！南京中医药大学这篇21分Nat Neurosci文章打破常规~

前言：在 《Nature Neuroscience》上发表 的 题为“Aerobic glycolysis is the predominant means of glucose metabolism in neuronal somata, which protects against oxidative damage”的研究论文。 该 研究发现，神经元细胞体在静息和激活状态下主要通过有氧糖酵解而非传统的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）来产生能量，糖酵解酶PKM2在细胞体中的高表达是驱动有氧糖酵解的关键因素。

该研究主要利用了多种技术，包括遗传编码的传感器、微型双光子成像系统、质谱分析和定量蛋白质组学等，在活体动物中精确测量和比较神经元细胞体和神经末梢的代谢差异，为理解神经元的代谢异质性提供了新的角度。这么颠覆的结果，新颖的挖掘思路，能发到20分+，也是常规操作啦！

题目：有氧糖酵解是神经元胞体葡萄糖代谢的主要方式，对氧化损伤具有保护作用

杂志：Nature Neuroscience

影响因子：IF=21.2

发表时间：2023年12月

研究背景

神经元因特殊功能对能量需求极高，传统观点认为基础条件下主要通过线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，而有氧糖酵解是另一种减少OXPHOS产生的过量活性氧（ROS）的途径，但效率较低。神经元是高度极化的细胞，胞体和神经末梢在有氧糖酵解和OXPHOS水平上是否存在差异尚不清楚。

研究思路

代谢通量实验：从全脑分离神经元胞体和突触体，用[1,2-13C]葡萄糖孵育，通过质谱检测同位素标记的葡萄糖代谢中间产物，并用Seahorse XF Analyzer验证。

体内外实验：利用基因编码传感器结合微型双光子显微镜，在清醒小鼠中比较OXPHOS和糖酵解对ATP水平的贡献，并研究静息和激活状态下的差异。

蛋白质组学比较：采用基于串联质谱标签（TMT）的定量蛋白质组学分析神经元胞体和突触体的蛋白质组。

研究结果

1.丙酮酸在神经元胞体中更多地被还原成乳酸，而在突触体中则更多地通过TCA循环进行代谢

通过质谱检测同位素标记的葡萄糖代谢中间产物，发现胞体的葡萄糖摄取和糖酵解通量高于神经末梢。同时，突触中的柠檬酸、富马酸和苹果酸的同位素标记比例明显高于胞体，表明突触中丙酮酸更多地通过TCA循环进行代谢。此外，胞体中乳酸与PEP的比率较高，显示胞体中丙酮酸更多地被还原成乳酸，即有氧糖酵解的相对通量更高。

2.神经元胞体相比末梢进行的有氧糖酵解更多，氧合磷酸化更少

在活体小鼠中应用遗传编码传感器和微型双光子显微镜技术，比较了氧化磷酸化和糖酵解对ATP水平的贡献。结果显示，在神经末梢，抑制线粒体复合体V会导致ATP水平急剧下降，而在神经元胞体，ATP水平只有在抑制糖酵解时才会急剧下降，表明胞体中进行的有氧糖酵解水平更高。

3.PKM2在神经元胞体中的表达高于神经末梢

通过TMT标记定量蛋白质组学分析，神经元胞体和突触体之间检测到657个差异蛋白质。特别的是，PKM2在胞体中的表达高于末梢，这可能是导致胞体和末梢在葡萄糖代谢途径上差异的一个重要因素。PKM2的这种差异分布可能驱动胞体进行更高水平的有氧糖酵解。

文章小结

总的来说，该研究发现：神经元胞体和神经末梢在葡萄糖代谢上存在显著差异，胞体中以有氧糖酵解为主，这种代谢转变由PKM2主导。有氧糖酵解有助于维持神经元胞体的抗氧化能力，防止氧化损伤，为神经元代谢的研究提供了新的视角。丰富了神经元耗能代谢方式的理论，为相关神经精神疾病的干预策略及其治疗药物研发提供了新的研究思路。

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