CD19和CD22 CAR-T联合治疗异基因移植后复发B急淋的5年随访结果

近日，北京高博博仁医院童春容、刘双又主任团队的一项研究“CD19和CD22 CAR-T联合治疗异基因造血干细胞移植后复发的急性B淋巴细胞白血病的5年随访结果”发表于血液学顶级国际期刊Haematologica（影响因子8.2），见图1。

（图1：研究发表于Haematologica）

该研究表明，对于预后极差的异基因造血干细胞移植（allo-HCT）后复发的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，CD19和CD22 CAR-T细胞联合治疗极大地改善了该组患者的长期生存率，5年总生存（OS）率达到75%，无事件生存（EFS）率达到50%。

研究背景

在嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法时代之前，allo-HCT后复发的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者预后极差。儿童ALL患者的3年OS率为15%，成人ALL患者的5年OS率为8±1%。

童春容、刘双又主任团队曾报道过一项关于CD19和CD22 CAR-T细胞联合治疗allo-HCT后复发B-ALL的Ⅰ期临床试验，旨在观察该类患者接受CD19和CD22 CAR-T联合治疗的疗效。该项试验纳入了27例儿童和成人患者，首次CD19 CAR-T细胞治疗的完全缓解（CR）率为85%（23/27）；随后，21例患者接受了后续CD22 CAR-T细胞治疗，18个月的EFS率和OS率分别为67.5%和88.5%。本次Haematologica杂志在线发表的文章中，更新了这些患者的5年长期随访结果。

研究方法

该研究共纳入30例allo-HCT后复发的B-ALL患者，除了之前报告的27例患者，还纳入了另外3例伴有微小残留病（MRD）复发的患者（这3例患者不符合入组条件，但在同一时期按照相同方案接受了CD19和CD22 CAR-T细胞治疗），中位年龄20.5（1.6-55）岁。30例患者都接受了第一次CD19 CAR-T细胞治疗，其中24例接受了第二次CD22 CAR-T细胞治疗，两次细胞输注的间隔时间为1.5-6.5个月。CAR-T细胞采用编码包含CD3ζ和4-1BB的二代CAR的慢病毒载体转染制备。第一次CD19 CAR-T细胞输注时间为2017年12月至2019年10月，最后一次随访的截止日期为2023年12月31日。

研究结果

3例MRD复发患者在第一次CD19 CAR-T细胞治疗后达到MRD阴性的完全缓解（CR），并接受了后续CD22 CAR-T细胞治疗。24例接受CD19和CD22 CAR-T细胞治疗的患者中，中位随访64.4个月（50.6~68.6个月），12例患者持续完全缓解，其中11例患者首次CD19 CAR-T细胞治疗后持续缓解，1例患者接受第二次CD22 CAR-T细胞治疗后持续缓解；其他12例患者复发，其中一半的复发出现在首次细胞输注后的12个月内，3例（3/12，25%）为晚期复发（首次细胞输注后2年以上），分别为28.3个月、33.5个月和50.3个月。12例复发患者中，6例死于疾病进展，6例在接受其他疗法治疗后存活。Kaplan-Meier生存分析显示，3年EFS率和OS率分别为54%（95% CI, 33-71）和79%（95% CI, 57-91），5年EFS率和OS率分别为50%（95% CI, 29-68）和75%（95% CI, 53-88）。

（图2：24例移植后复发B-ALL CAR-T治疗后的3年和5年OS和EFS）

6例未接受CD22 CAR-T细胞治疗的患者中，4例死亡，2例仍然存活。所有30例意向治疗患者（包括未接受二次CD22 CAR-T细胞治疗的6例患者）的3年EFS率和OS率分别为50%(95% CI, 31-66）和70%(95% CI, 50-83），5年EFS率和OS率分别为46%(95% CI, 28-63）和67%(95% CI, 47-80）。

（图3：30例移植后复发B-ALL CAR-T治疗后的3年和5年OS和EFS）

每次细胞输注后，1个月评估时血细胞计数未恢复的CR/PR患者的血细胞在中位2个月（1.3-6.7）恢复。11例患者在CAR-T细胞治疗2年内出现13次严重感染（根据CTCAE分级5.0版，≥3级），其中11次肺部感染（3级10例，4级1例）和2次由水痘-带状疱疹病毒引起的皮肤感染（3级）；大多数感染（84.6%，11/13）发生在CAR-T细胞输注后的1年内。

移植物抗宿主病（GVHD）也是HCT后患者CAR-T细胞治疗后的不良反应。6例患者发生了CAR-T相关GVHD（4例在细胞输注前就伴有慢性GVHD，2例没有GVHD）。我们的数据表明，半相合移植和既往已存在慢性GVHD的患者可能发生更多和更严重的CAR-T相关GVHD，这需要临床医生更多的关注。

总结

该项研究表明，对于既往传统治疗预后极差的allo-HCT后复发B-ALL患者，CD19和CD22 CAR-T细胞联合治疗的5年OS率为75%，EFS率为50%，显著改善了患者的长期生存率，这可能是这类患者的一种有效治疗方法。

研究者说

刘双又主任：CAR-T细胞治疗难治复发B-ALL的近期疗效非常好，初次使用CD19 CAR-T治疗的患者CR率可达80~90%，但在随后的随访中，大部分患者会再次复发。为了减少复发，使患者得到更长时间的完全缓解，我们在移植后复发B-ALL患者中，加用了CD22 CAR-T作为CD19 CAR-T之后的巩固治疗。目前的长期随访数据显示，这种不同靶点CAR-T的联合治疗使50%的患者达到了5年无病长生存，这是非常不错的结果。即使2次CAR-T后复发的患者，我们采用再次CAR-T或抗体或化疗后桥接二次移植的治疗方案，又可以使大部分患者得到长期生存，本文中5例二次移植后的患者自复发后又存活了22.9~59.6个月。

■ 本文专家简介

童春容主任

高博医学（血液病）研究中心免疫与靶向治疗学科带头人，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院科研院长，血液一科（血液/肿瘤）主任；同济医科大学医学硕士。

专业擅长：

从事血液内科临床工作及实验研究40多年。擅长恶性肿瘤，尤其是急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的免疫治疗；擅长通过血液病整合诊断， 包括细胞形态学、细胞化学、 免疫组织化学、流式细胞分析技术、染色体及荧光原位杂交技术(FISH), 基因诊断技术，病原分析技术，药物浓度及药物代谢基因分析技术，来实现对血液病进行整合及个性化治疗。

学术任职：

中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会常委；

中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员；

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员；

中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员；

北京血液细胞检验专家委员会副主任委员；

北京医学会检验医学分会远程诊断诊断能力培训组副组长；

《中国生物治疗杂志》编委。

刘双又主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

血液一科（血液/肿瘤）十二病区主任；主任医师；德国海德堡大学医学博士。曾长期在武汉华中科技大学附属同济医院工作，专业为血液/肿瘤。

专业擅长：

近几年在北京博仁医院主要从事各种难治/复发血液肿瘤的诊断和治疗，特别是CAR-T细胞免疫治疗及相关临床研究。

学术成果：

多项研究成果发表在国内外医学期刊上，如Blood Cancer Journal，American Journal of Hematology，European Journal of Cancer；并多次在ASH，EHA，EBMT等国际血液学大会进行口头发言及壁报展示。