上海
脆性 X 综合征 （FXS） 是一种遗传性神经发育障碍疾病，具有一系列临床表现，包括认知障碍。目前临床研究和实验集中在将mGluR激动剂和抑制剂作为治疗FXS的主要方法，但尚未取得成功。
近日，浙江大学的沈颖/王露曦团队在Advanced Science杂志发表了文章GABAergic Progenitor Cell Graft Rescues Cognitive Deficits in Fragile X Syndrome Mice。他们移植来自野生型胚胎鼠的GABAergic前体细胞到Fmr1敲除小鼠的大脑中，探讨了细胞疗法对改善FXS症状的潜力。研究发现移植到成年小鼠海马区的神经前体细胞能够分化成为成熟的GABA能神经元，改善认知缺陷，阐明了背后的分子、细胞和环路机制，为治疗FXS提供新的思路和希望。
实验将胚胎期的前脑室下区 （MGE） 细胞移植到小鼠海马体中，观察这些细胞在成年小鼠中的迁移和分化。结果表明，MGE细胞能够在海马体中存活并迁移到不同区域，表达抑制性神经元的标记物。对MGE细胞的增殖和凋亡进行了分析，发现其增殖率较低且稳定，表明从胚胎期提取的MGE细胞可能是一种安全有效的干细胞替代治疗方案。通过scRT-PCR分析，发现这些细胞表达了一些与成熟INs相关的转录因子和神经元标记物。研究还发现不同类型的INs具有不同的放电模式，与它们表达的不同神经递质有关。
通过电生理实验和蛋白质表达分析等方法探究了MGE细胞对小鼠认知功能的影响及其机制。结果表明，MGE细胞能够促进海马区的长时程增强 （LTP） ，增加谷氨酸受体亚型GluA1的表达，从而改善小鼠的认知能力。研究还发现MGE细胞能够影响谷氨酸受体的运输和激活，揭示了其对小鼠认知功能的影响机制。海马区移植显著改善FXS小鼠的空间记忆、恐惧记忆、物体识别和情绪记忆等行为缺陷。
通过分析神经元放电和神经环路，研究人员发现MGE细胞可以促进模型小鼠中的中间神经元活动，恢复受损的海马神经环路功能。团队使用了大量的神经计算，探索移植的干细胞如何调节海马中的θ和γ振荡。研究结果表明，MGE移植影响了海马CA1区的theta和gamma功率谱、峰相锁定和theta-gamma相位振幅耦合，首次指出移植的神经干细胞如何在回路水平上控制神经振荡。未来可以通过分析干细胞移植后患者的脑电图确定移植效果。
综上所述，该研究指出成年FXS患者中使用干细胞移植可能是一种有效的治疗方案，这也是首次探索神经干细胞移植用于治疗精神疾病，阐明了神经干细胞参与调控脑区活动的分子、细胞和环路机制，为其他精神疾病的治疗开辟了新途径。该项研究的参与者还包括广州医科大学的刘军教授团队、浙江大学的陆新江教授团队、杨巍教授团队。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202411972
制版人：十一
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