蛇年第一天，分享一点个人对仿制药争议的思考

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个人观点，不代表任何组织与单位

大家读到这篇文章的时候应该已经是蛇年了，先祝大家：

考虑到AI在2024年的红火程度，用上面这个AI配图显然是必须的。

接下来分享一点我个人对最近集采仿制药争议的思考。

国产仿制药质量不行吗？

我觉得先要明确仿制药是一个非常大的概念，从你在药房不需要处方就能买的布洛芬，到医院里使用的化疗药，都存在仿制药。是否会存在有问题的仿制药？当然可能——这都不是中国特有的问题，美国的仿制药是不是各个都高质量？大概率不可能如此绝对。

要知道当我们说仿制药时，我们说得可是覆盖上千种不同药品种类，几千个来自不同厂家的产品。这里面是否会有一些产品因各种原因，和原研药有差距，当然可能，甚至可以说必然。但要说普遍不如，像说集采仿制药普遍有问题，考虑到过去十年中国医药监管的进步，个人觉得不太可信。

疗效不好

类似，说药品效果不好，先要理解怎么评判药的效果。以默沙东K药，BMS O药为代表的这类肿瘤免疫神药PD-1抗体为例，它们给肺癌的治疗带来革命性变化。但无论是K药还是O药（均为原研药），在晚期肺癌患者中都大概只有一半的患者对治疗产生应答（肿瘤缩小，以K药单药治疗PD-L1高表达的KEYNOTE-024试验结果为例）。

所以，当你说有人用了某个药没改善，某个药没用。这句话既对也错，因为这个药在这个人身上确实没表现出期望的治疗效果，但这是绝大部分药物必然存在的个体反应差别，还是这个药真的属于无效药，我们并不能以此来判断。

甚至在同一个人身上，先后的“疗效”变化也不是药物失效的证据，仍以上述K药数据为例，约一半的患者用药后出现肿瘤缩小，可真正获得长期生存的只有10-20%。这意味着大部分一开始有应答的患者，后来肿瘤也恶化了。能说有应答时K药是真药，后来是假药吗？显然不能。

讨论仿制药的治疗效果（副作用类似），需要区分患者是否取得了期望的治疗效果（药物在个体上的疗效），和这个药的有效性。

一致性评价不够好吗？

一些人觉得一致性评价是不行，证明不了仿制药合格。必须注意，中国仿制药一致性评价的标准原则与FDA这个药品监管金标准是非常类似的，主要就是两条，仿制药和原研药一样，都必须走GMP，保证生产质量；生物等效性确认仿制药和原研药一致（预期疗效一致）。

这两条标准在美国实践了40多年，其它发达国家也执行了几十年，大量研究反复证实在这些监管方案下，仿制药和原研药在有效性、安全性没有差异。

因此，说一致性评价不足够保障仿制药质量，在我看来纯属误导。如果出现仿制药质量没得到保障，更可能的原因是实际监管偏离了一致性评价，不是一致性评价这个标准不够，是执行这个标准不够。

一致性评价变一次性评价

最典型的便是最近很多人说的防止一致性评价变成一次性评价。当然，这句话本身也容易引发误解。像一些人说生物等效性只做了一回，现在的药未必等效。在任何国家，生物等效性这些临床试验，基本都只做一次，不会要求仿制药企业反复去做。要求不断重复反而是荒唐的，因为照此逻辑，原研药证实自己有效性的3期临床试验也是“一次性”的，是否也要隔几年重复一回？

防止一致性评价变为一次性评价，核心应该是确保药企生产合规，维持产品的稳定性。这样即便一致性评价里的生物等效性只做了一次，由于产品是稳定的，疗效也会稳定。

例如经常提到的有的企业过了一致性评价后更改辅料。一方面，药品生产确实可以有辅料以及其它生产流程的变动——原研药其实也一样，例如阿司匹林最早是拜耳在1897年合成，显然原研阿司匹林的生产方式、工艺在百余年里不会一成不变。但另一方面，需要有监管确保这些生产上的变动不在本质上改变产品，导致药品质量下滑。

目前这方面的风险在于谁来监管这些变动，像一些生产变更的备案是在地方，由于地方监管机构的能力以及地方保护主义，这确实可以成为潜在的漏洞。可是我们也必须看到中国药监局的资源和FDA不在一个等级，美国的药品管理可以集中在FDA，在中国却必然需要下放一些监管责任。问题不在于绝对不能如此管理，而在于如何保障如此管理时仍然不坏了一致性评价的规矩。

潜在风险与产生现实危险

不可否认，中国的仿制药监管还有可以提高的地方——尚未提高的地方可能也是潜在的风险。其实美国也一样，例如FDA虽然有飞检等措施，可限于人力，实际抽检的比例相比全球复杂的药品供应链，只会是极小一部分——2022年，FDA只抽查了6%的海外药品（包括原料药）生产厂家。

可也需要区分潜在风险与现实的危害。以上述提到的仿制药企业更改辅料为例，如果缺乏监管，这确实可以带来药品质量降低的风险。但风险是否会转变为现实，却不一定。

其实很多时候企业没有遵守GMP，最后的产品未必就会变成无效药，不少时候相关药品仍然是合格的。这不是说该允许企业玩“花活”，恰恰相反，通过有效监管移除潜在风险，是长期维持所有药品整体均可靠的关键。但是我们也需要避免让消费者为每一个“可疑”事件恐慌不已。

一个比较极端的例子是多年前，国内一家原料药、仿制药大厂更改生产流程，导致全球多个厂商生产的降压药缬沙坦（valsartan）被致癌物NDMA污染，引发全球召回。但在召回时，FDA仍然建议患者在得到替换产品前，继续服用药物。

缬沙坦召回里，这家企业更改生产流程时未做完善评估，导致污染的出现，该管也该罚，因为它的不当行为带来风险。召回也是为了消除风险，但患者仍然应该服药，不要中断，是因为上述风险没有到让药不能用的程度。

类似的，也没必要因为听说部分仿制药可能变动了辅料，就觉得是天大的危险。更何况如前面说的，有部分企业这么做不代表所有企业在所有产品都是如此做。

集采仿制药最便宜所以最差

这是网上比较常见的一种声音。但我对这种说法不认同。集采确实有比较显著的价格导向，但集采一个产品不是只采一个厂家。像降幅惊人的第十次集采，一个种类平均有6家中选。

由于集采的代理，实际上利好那些大企业，所以在中国的仿制药里，进集采的大概率会是质量更好的那一拨。会不会有滥竽充数的？就好像那么多个过了一致性评价的仿制药里有没有其实是不合格的，当然可能有。可无论从中标企业的分布，还是相应监管的流程——一些医药行业的报道早就提到仿制药被抽查得极为普遍频繁，坏苹果应该只会是少数。

当然，坏苹果需要被挑出来，如何及时找出有问题的药品并高效处理，应该是监管部门努力的方向。可不能由于可能存在少数坏苹果，就认为所有苹果都是坏的，都不能吃。

其实那些关于集采药品价格低于成本的质疑，至今没有一个站住了脚。比如一些自媒体一开始炒作的阿司匹林3分钱，肯定不好，很快就被打脸美国零售端也就几美分，行业内也指出这个药成本很低。

类似的，什么注射液比矿泉水便宜，这种说法很有恐吓性。但药品的标价和生产成本其实非常割裂，后者往往很低。注射液比矿泉水便宜，不是注射液在赔本卖，而是矿泉水割了太多韭菜，否则卖矿泉水怎么卖出个首富。更何况，说这话的是把全国采购的注射液和零售端的矿泉水比，这种比较合理吗？

从去年12月3分钱的阿司匹林引发争议起，一些对仿制药质量的怀疑已经偏离了客观求证，科学分析的范畴。希望经过春节的冷静期，这能有所改变。

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参考资料

https://www.keytrudahcp.com/efficacy/nsclc-first-line-monotherapy/#clinical-findings-from-keynote-024

https://www.propublica.org/article/fda-drugs-medication-inspections-china-india-manufacturers

https://www.fiercepharma.com/manufacturing/3-years-valsartan-recall-zhejiang-huahai-china-drug-manufacturer-fda-warning-letter

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