中药抗糖尿病！安徽中医大揭示葛根芩连汤靶向Nrf2抑制2型糖尿病肝铁死亡

【写在前面】：本期推荐的是由安徽中医药大学新安医学教育部重点实验室、安徽农业大学IHM食品营养与健康联合研究中心食品与营养学院等研究团队合作近期发表于Journal of Ethnopharmacology(IF6.7）的一篇文章，揭示葛根芩连汤靶向Nrf2抑制2型糖尿病模型肝铁死亡。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Gegen Qinlian Decoction inhibits liver ferroptosis in type 2 diabetes mellitus models by targeting Nrf2

民族药理学相关性

2型糖尿病（T2DM）是一种代谢性疾病，可导致影响包括肝脏在内的多个器官的并发症。葛根芩连汤（GQD）在治疗2型糖尿病及其并发症方面显示出相当大的疗效，符合现代中医的原则。然而，GQD减轻糖尿病肝损伤的分子机制尚不清楚。

研究目的

探讨GQD改善2型糖尿病肝损伤的作用及其机制。

材料和方法

采用UPLC对GQD的活性成分进行分析。通过6周的高脂饮食和多次链脲佐菌素（50mg/kg/天）诱导，然后给予GQD，建立体内T2DM小鼠模型。对肝功能、组织病理学、氧化应激、脂质过氧化和铁水平进行了评估。体外实验涉及高糖诱导的AML12细胞模型，以评估氧化应激、脂质过氧化和铁水平。

结果

UPLC鉴定出GQD中的四种主要成分：葛根素、黄芩苷、小檗碱和甘草苷。GQD给药导致T2DM小鼠肝功能增强，损伤减少，同时抗氧化酶活性升高，GPX4表达增加，活性氧减少。GQD治疗减少了脂质过氧化，调节了铁转运蛋白，从而减轻了铁超载。在AML12细胞中，GQD给药导致线粒体形态受到调节。

结论

我们的研究结果表明，GQD通过调节Nrf2抑制铁死亡来改善2型糖尿病的肝损伤。

图文摘要

【前言】

肝细胞死亡是糖尿病相关肝损伤病理生理学的关键因素。深入了解细胞死亡的机制和类型对于制定有效的靶向治疗策略以解决这种糖尿病并发症至关重要。在糖尿病患者中，肝细胞死亡的主要形式伴随着氧化还原/抗氧化平衡的破坏和炎症反应，而糖尿病患者特有的高糖和高脂水平本身又加剧了炎症反应。此外，糖脂代谢和胰岛素抵抗（IR）的异常已被证明会增强肝细胞对炎症和损伤因素的敏感性，从而刺激大量活性氧（ROS）的产生。过量的ROS积累会直接损害身体的抗氧化防御系统。

葛根芩连汤（GQD）是一种传统的中药制剂，几个世纪以来一直用于治疗代谢紊乱。《中国2型糖尿病防治指南》（2020年版）将GQD确定为治疗2型糖尿病早期和中期肠道湿热证的首选配方，并表明GQD在临床治疗中显著降低了血糖。此外，在中国国家基础研究计划的支持下，一项针对2型糖尿病的随机、双盲、安慰剂对照临床试验的结果表明，GQD可以降低空腹血糖（FBG），是治疗2型糖尿病安全有效的方法。GQD由葛根、黄芩、黄连和甘草组成。研究结果表明，GQD的成分对葡萄糖代谢具有互补作用。例如，葛根通过激活多种信号通路，包括PI3K/Akt通路，增强胰岛素敏感性并促进外周组织的葡萄糖摄取。黄芩含有抗炎和抗氧化的黄酮类化合物，可能减轻2型糖尿病并发症。富含小檗碱的黄连根茎因其控制脂质和葡萄糖代谢的能力而受到广泛研究，对NAFLD具有保护作用。已发现甘草根和根茎通过硫酸化化合物调节葡萄糖稳态并表现出抗炎作用。

在这项研究中，我们使用高脂饮食（HFD）和链脲佐菌素（STZ）联合产生的T2DM小鼠模型和高糖诱导的AML12细胞模型，重点研究GQD对T2DM模型中代谢参数、肝脏形态、氧化应激、铁代谢和铁死亡的影响。通过分析GQD影响的生化途径，本研究旨在阐明其对T2DM相关肝损伤保护作用的潜在分子机制。

【结果部分】

1.UPLC色谱图。

2.GQD对T2DM小鼠主要生理生化指标的影响。

3.GQD对T2DM小鼠肝脏形态、功能和组织学的影响。

4.GQD对T2DM小鼠肝脏氧化应激的影响。

5.GQD对T2DM小鼠肝脏中铁水平和铁相关转运蛋白的影响。

6.GQD对高糖诱导的AML12细胞损伤的影响。

7.GQD对AML12细胞高糖诱导氧化应激的影响。

8.GQD对高糖诱导的AML12细胞中铁水平和铁相关转运蛋白的影响。

9.GQD对T2DM小鼠肝脏和高糖诱导的AML12细胞中Nrf2的影响。

10.GQD对T2DM小鼠和高糖诱导的AML12细胞肝脏中Nrf2信号通路的影响。

11.机制图：GQD通过调节Nrf2来抑制铁死亡，从而改善2型糖尿病的肝损伤。

【结论与讨论】

本研究为GQD在T2DM模型中具有抗糖尿病特性并具有肝脏保护作用提供了大量证据。FBG的显著降低、IR的改善和肝损伤的改善强调了其治疗潜力。从机制的角度来看，GQD似乎通过调节Nrf2来降低氧化应激，改善铁代谢和抑制铁死亡，从而强调了其管理T2DM相关并发症的整体方法。随着2型糖尿病在世界范围内的发病率持续上升，GQD可能是旨在增强代谢健康和预防与这种慢性疾病相关的并发症的治疗策略的一个有价值的补充。需要进一步的临床研究来证实其在人类实验中的有效性和安全性。

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