Adv Sci | 受损肝细胞来源的细胞外囊泡通过 mtDNA-cGAS/STING 轴促进肝硬化相关慢性骨骼肌损伤

慢性骨骼肌萎缩 （肌少症） 是肝硬化的一种严重并发症，发生率高，但目前临床仍缺乏有效的治疗手段。慢性炎症在肌少症/骨骼肌萎缩的病理进程中至关重要，然而肝硬化时受损肝脏如何介导肌肉炎症性损伤的病理机制尚不明确。已有大量研究表明细胞外囊泡 （EVs） 是调控不同细胞/组织间通讯的关键途径之一，而受损肝脏组织能否通过EVs介导骨骼肌炎症进而引起肌少症尚待解答。

近期，四川大学华西医院杨丽教授和刘敬平研究员团队在Advanced Science期刊发表了题为Liver-Secreted Extracellular Vesicles Promote Cirrhosis-Associated Skeletal Muscle Injury Through mtDNA-cGAS/STING Axis的研究论文。报道了肝硬化进程中线粒体损伤驱动肝细胞产生富含受损mtDNA的EVs，其通过循环到达肌肉组织并诱导巨噬细胞STING信号、从而引发慢性炎症和肌肉萎缩；而靶向抑制受损肝脏的EVs分泌或肌肉巨噬细胞的STING信号，有望成为治疗肝硬化相关肌少症的潜在策略。

该研究首先发现不同类型的肝硬化小鼠肌肉发生慢性消耗和炎症反应，对肝硬化患者的影像学评估也证实了肌少症发生。通过对肝硬化患者队列分析发现，与无肌少症的肝硬化患者相比，存在肌少症肝硬化患者的无肝移植生存率降低。进一步检测发现肝硬化患者肝组织EVs分泌相关信号通路上调，损伤肝组织的EVs分泌增加。模型小鼠肝组织EVs可促进骨骼肌炎症损伤，而使用抑制剂或敲低Rab27a阻断肝组织EVs分泌可减轻骨骼肌损伤，提示损伤肝细胞来源EVs参与了慢性肌肉损伤。

进一步机制研究发现，损伤肝组织EVs可被肌肉巨噬细胞摄取，并上调肌肉组织cGAS-STING通路。肝硬化患者或模型小鼠来源EVs富含损伤线粒体组分如mtDNA，其可通过转移mtDNA诱导cGAS-STING而激活促炎型巨噬细胞。而抑制肝脏EVs分泌或肌肉STING信号可减轻模型小鼠肌肉炎症，部分恢复体重和握力等。体外细胞实验证实，线粒体损伤是导致肝细胞中mtDNA泄露增加及其分选到EVs的重要原因之一。

图1. 本研究的主要发现

综上所述，该研究发现肝硬化进展过程中受损肝细胞产生的EVs可通过激活肌肉巨噬细胞mtDNA-STING轴诱导骨骼肌慢性炎症，而靶向抑制肝脏EVs分泌或肌肉STING信号是治疗肝硬化相关肌少症的潜在策略。该团队前期也发现了天然髓系细胞来源EVs通过调控代谢转换缓解肝脏炎症（Theranostics. 2024）。这些研究工作为进一步探索肝脏疾病时EVs参与调控细胞间互作和器官间通讯建立了理论基础。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202410439

制版人：十一

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