Adv Sci丨张杰、冷历歌团队阐明甘露糖通过调节BACE1糖基化促进β-淀粉样蛋白沉积的病理机制

阿尔茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 是一种以记忆缺失、认知功能缺损为主的临床综合征，以细胞外β-淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积形成的老年斑、细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结为主要病理特征。65岁以上老人为AD患病高发人群，随着老龄化日益严重，预计截至2050年全球将超1亿AD患者。AD发病机制及治疗研究已成为关注热点，然而，迄今为止AD的发病机制仍未阐明，关于AD的治疗手段仍极度匮乏，因此阐明AD新的发病机制，开发AD新的治疗手段已经成为亟待解决的科研问题之一。代谢紊乱是AD致病的重要诱因之一，尤其是糖代谢紊乱和AD的发生发展密切相关，基于AD病理进程中的单糖代谢改变出发，更有利于发现AD新的发病机制。

近日，厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授和冷历歌教授团队在Advanced Science杂志上发表题为Mannose promotes β-amyloid pathology by regulating BACE1 glycosylation in Alzheimer’s disease的研究论文，阐明在阿尔茨海默病中，甘露糖通过调节BACE1糖基化促进β-淀粉样蛋白沉积的病理机制，以及限制甘露糖饮食对AD认知损伤的改善作用。

首先，为了系统的研究各种单糖在AD中的变化情况，张杰教授团队对AD小鼠脑组织和血清，以及AD患者血清中的单糖水平变化进行了检测，筛选到甘露糖的水平与阿尔茨海默病（AD）的病理特征密切相关。

为深入探究甘露糖对认知功能和AD病理进展的影响，该团队通过脑室内注射和让AD小鼠饮水摄入甘露糖两种方式，均发现甘露糖摄入会增加β淀粉样蛋白（Aβ）的病理特征并加剧AD小鼠的认知障碍。

而无甘露糖饮食、甘露糖抑制剂-2,5-脱水-d-甘露糖 （2,5-AM） 和 α-甘露糖苷酶 抑制剂kifunensine (Kif) 均可以改善AD小鼠的病理进程和认知损伤。

机制上，单细胞转录组学和代谢组学均提示，甘露糖可促进β-分泌酶1（BACE1）和Nicastrin的N-糖基化，从而提高其蛋白质稳定性，促进Aβ的产生。相反，减少甘露糖的摄入会降低BACE1和Nicastrin的稳定性，最终减少Aβ的产生并减轻AD病理特征。

该文中的发现突显了长期高剂量甘露糖摄入的潜在风险，既往已经有一些重量级的研究发现甘露糖在肿瘤中的治疗潜力，并已经逐步进入临床实验阶段。但本研究中的结果为甘露糖在AD进展中的复杂作用提供了较为关键的见解，并对有认知障碍风险人群或肿瘤患者的长期高剂量甘露糖补充提出了警示 。因此，未来的研究有必要进一步探讨甘露糖在不同生理和病理条件下的剂量反应关系和长期神经认知效应。

厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授和冷历歌教授为本论文的通讯作者。博士生梁晨思和已毕业的硕士生袁子淇为本论文的共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409105

张杰，厦门大学医学院副院长，教授、博导。长期从事重大脑疾病比如阿尔茨海默病 （AD） 、抑郁症等的致病机理和药物开发研究。至今以第一作者或通讯作者在Nature Neuroscience, Nature Metabolism, Neuron等发表论文。欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考张杰教授课题组的博士、硕士研究生。

冷历歌，厦门大学医学院教授、博导。长期从事阿尔茨海默症、抑郁症的机制研究工作。近五年来在Nature Metabolism，Neuron, Cell Reports, Plos Biology, Advanced Science等杂志发表多篇学术论文。欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考冷历歌教授课题组的博士、硕士研究生。

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