Nature | 人类肠道菌株丰富度决定菌群移植的效果

撰文 | Sure

越来越多的研究表明，肠道菌群对宿主的健康有深远影响，并且这种影响不仅仅是由微生物种类 （species） 决定的，还涉及菌株 （strain） 的特性。个体之间的肠道微生物种类多样性较低，但是菌株水平的多样性却高度可变【1-3】。肠道是一个特殊的半封闭生态系统，拥有恒定的温度、多样的营养来源和单向流动的特点。这些特性限制了某些微生物菌株的多样性。此外，抗生素的使用、基因组变异和饮食文化等因素也可能影响菌株丰富度【4-6】。尽管我们对肠道菌群的研究取得了长足的进展，但是我们仍然缺乏对人类肠道微生物群中菌株基本的深入了解，包括一个物种中有多少独特菌株可以稳定地定植于肠道，即一个物种的菌株丰富度（Strain richness,SR） 。

近日，来自美国西奈山伊坎医学院的Jeremiah J. Faith课题组在Nature上发表了论文Gut microbiota strain richness is species specific and affects engraftment。 在本研究中，作者揭示了肠道菌群中尚未被广泛了解的规则，即肠道生态系统的特性决定了每种菌株丰富度的上限，并影响菌群移植中菌株的增加或替代。

为了对人类肠道菌群的菌株丰富度有更深入地了解，作者从100个人类的粪便样本中分离和培养了5113个细菌分离株，这些人类粪便样本包括了健康人群、炎症性肠病患者和复发性艰难梭菌感染患者。研究发现，大多数肠道细菌物种的SR低于2.0，且没有物种超过3.0，这表明肠道微生物的菌株多样性较低。将肠道微生物与土壤和湖泊微生物的SR进行比较，发现后两者的菌株丰富度显著更高，表明开放生态系统与半封闭肠道生态系统的明显差异。作者认为肠道的低SR可能由其独特的生态条件决定，例如恒温、单向营养流动和生态位限制。

虽然肠道生态系统的特点总体上限制了菌株丰富度，但作者研究发现不同物种的SR仍存在显著差异。其中，（1）物种在人群中的普遍性 （频率） 与SR显著相关，低频物种可能具有高SR，而高频物种通常具有低SR；（2）SR较高的物种通常拥有较大的附加基因组和更灵活的代谢功能，这可能通过生态位分化促进菌株共存，核心基因组较大的物种则倾向于较低的SR；（3）尽管炎症性肠病患者的物种和属多样性下降，但SR未发生显著变化，表明疾病主要影响物种层次，而非菌株层次。因此，菌株丰富度由物种频率、基因组结构和代谢灵活性共同驱动。

进一步的研究粪菌移植对菌株丰富度的影响，作者发现粪菌移植能够成功传递健康捐赠者的菌株丰富度到接受者体内，并且这种菌株结构在长期内 （至少5年） 表现出显著稳定性，但是由于样本量较小，这部分的结论仍需大规模的验证。作者认为粪菌移植能够传递和稳定恢复健康的菌株丰富度，可能为治疗微生物群失衡疾病提供了长期有效的手段。为了验证这个可能性，作者将14名供体的粪便样本分成21个批次，每批次包含3-7名供体的粪便，再将每批样本通过结肠镜和40次灌肠剂量移植到溃疡性结肠炎患者体内。研究发现，多供体批次的SR显著高于单一供体，但接受者SR仅部分提升，即使经过40次移植剂量，也未达到供体批次的理论上限。受体的SR在移植后逐渐下降，5年内恢复到普通健康人群的SR水平，表明肠道生态系统对SR有明显的限制。低SR物种倾向于保留或替代模式，供体菌株难以与受体菌株共存；而高SR物种更容易实现菌株增加，即供体和受体菌株共存，直到SR达到生态上限。

总的来说，这篇文章对菌株丰富度进行了界定，并分析了菌株丰富度对粪菌移植的影响。这些研究结果为菌群移植和微生物疗法设计提供了重要指导，特别是在选择目标物种时。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08242-x

制版人：十一

参考文献

1. Yang, C. et al. Immunoglobulin A antibody composition is sculpted to bind the self gut microbiome.Sci. Immunol.7, eabg3208 (2022).

2. Parida, S. et al. A procarcinogenic colon microbe promotes breast tumorigenesis and metastatic progression and concomitantly activates notch and β-catenin axes.Cancer Discov.11, 1138–1157 (2021).

3. Arthur, J. C. et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota.Science338, 120–123 (2012).

4. Blaser, M. J. Missing Microbes: How the Overuse of Antibiotics Is Fueling Our Modern Plagues (Henry Holt and Co., 2014).

5. Ni, J., Wu, G. D., Albenberg, L. & Tomov, V. T. Gut microbiota and IBD: causation or correlation?Nat. Rev. Gastroenterol.Hepatol.14, 573–584 (2017).

6. Raffals, L. E. et al. The development and initial findings of a study of a prospective adult research cohort with inflammatory bowel disease (SPARC IBD).Inflamm.Bowel Dis.28, 192–199 (2022).

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