一场“乌龙”背后：一致性评价是数据造假还是上传失误？

李昀 | 撰文

王晨 | 编辑

在京沪医生反应集采药物疗效不稳定之后，一篇名为《仿制药一致性评价大量数据雷同》将仿制药最重要的评审关卡“一致性评价”推到了风口浪尖。

文章中提到：“在国家药监局官网上，多个仿制药品种临床数据连小数点后两位都完全一样。”由此，引出了仿制药临床是否存在伪造数据行为的讨论。

据媒体在CDE网站上查实，在1988份报告中，有3个品种的6个产品生物等效性数据雷同。文章中提到涉及数据雷同的品种包括盐酸二甲双胍品类，瑞舒伐他汀钙片，盐酸曲美他嗪片等大品种仿制药。

随后，药监局发表更正声明：“经核实，个别品种数据重复问题是在2019年和2021年公开相关产品信息时，由于编辑错误导致。”截至发稿，药监局通过一致性评价信息页上的数据已经处于不可下载状态。

在药监局发表声明之前，多位产业界人士均表示“承接一致性评价的CRO（药品研发外包）机构，如此拙劣的Copy数据造假，几乎是不可能的。尤其是在2015年‘722’临床核查风暴之后。”

“722之后，药监局到现在已经形成了一套又一套的检验流程和管理流程，想侥幸过关越来越难。”一家有几个仿制药品种过评的仿制药企业家甚至抱怨，“药监局的标准对企业都到了‘苛刻’的地步”。

一场乌龙？

事实上，在国家药监局发布声明之前，业内人士们就猜测这可能是一场乌龙。

消息爆出的第一时间，有仿制药和做过一致性评价的CRO人士表示：“生物等效性的结果，一定会存在或多或少的数据差异，即便是同一样品两次检测，数据也不会完全一致。”这意味着，当不同产品的临床数据完全一致，那一定存在造假行为。

如果造假的话，一致性评价的承担者是临床CRO组织。“如果有胆大的CRO造假，应该是一家CRO接同一产品的不同厂家的一致性评价，然后copy数据，那不仅胆子大而且很拙劣，很容易被发现。”一家CRO的人士不敢相信同行会有如此操作。

而据查证，出现生物等效性数据雷同的3个品种的6个产品，均是来自于不同的CRO组织，而不是同一家CRO组织。

“只可能是CRO公司在第一次产生真实数据后，再拷贝给其它公司。两家同行不可能串通起来，为一个产品联合造假，而且明目张胆用一家的数据。“一位药企的研发总监开始怀疑，是否上传数据有误。

事件发酵后的几个小时，如上述产业界人士的怀疑一致，药监局发表更正声明，数据雷同由于编辑错误所致。

一名仿制药药企老板提到，自己在产业内这么多年，凭着自己的人际网络和了解的业内信息。“如果出现这种大面积的造假，一定会知情的”。但事实上，他也是第一次听说有这种事，因此首先判断数据上传出现了问题。

有文章分析，“生物等效性验证成本3000 万以上，而后来同品种其他公司 800 万包过”由此推理有造假可能。

对这一种推测，有业内人士从市场经济角度提供了价格下降的另一种分析：“一开始国家就批准了80多家临床研究机构，后来就放开了。随着临床研究机构的增多，价格也在下降。多方面成本下降，导致合同价格也下降。”不能认为是造假导致价格下降。

还有一些业内人士是从风险获益的理性角度来分析的。上述药品的研发总监提到：“重复做一个产品对他们来说能节省成本，提高成功率，不至于这样造假，这有灭顶之灾。”

世界性难题：仿制药数据审查和监管问题

药监局的一纸声明和业内人士的感受判断，不足以完全让舆论平息。在世界上任何国家，关于仿制药的数据审查和监管问题都在一定程度上存在。

在《仿制药的真相》中，记者调查了印度仿制药巨头兰伯西于2008-2018年期间涉及数据造假的事实。

“美国和欧洲市场太高端，如果被抓，损失太大，所以对那些地区的药物不能公然冒险。但是像拉丁美洲、印度 (和非洲)，就完全是另一码事了。” 兰伯西的工作人员说。他坦言，公司出口至美国的药品中数据伪造数量占到了50-60%，而在印度本土市场则是100%。“监管者根本不看数据。因此印度的销售代表干脆自己编一份文档。”

由此可见，仿制药数据造假的概率和可能性与销售地区的监管力度相关。在法规严格的欧美地区，仿制药企了解违反法律的后果，不敢冒险；而在监管缺失的国家或地区，必然会出现数据造假的情况。

在中国，药监对仿制药的监管经历了从无到有的两个阶段。分水岭是2015年7月22日，由前国家药监局长毕井泉开启的一系列药监改革中的“722临床核查风暴”——中国CFDA对1622个药品注册申请展开大规模临床试验数据核查。结果发现约80%的申请存在问题，许多企业主动撤回申请。

这次核查推动了行业整顿和药品审评审批制度改革，规范了行业行为，对中国医药行业产生深远影响，成为中国药品监管和世界最高标准接轨的关键一步。

而此前，此类数据造假问题也曾经出现过。“722”后的两年时间内，国家药品审核查验中心发布《药物临床试验数据核查阶段性报告》，显示：有38 个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假”，真实性有问题的注册申请占比12.1%。

而在“722”之后，中国临床试验质量监管体系逐渐与国际接轨，甚至比一些发达国家的标准更加严格。而同期展开的一致性评价，也将仿制药收罗进了这张监管政策的大网中。

“722”的现实威慑力

“一旦发现造假，代价是很吓人的，按照违法生产产品金额的10~20倍罚款，最低一次罚款100万。”上述仿制药药企老板说到。

在2015年之前，中国药品临床数据的造假，在行业内已经不是新鲜事。为了整治这一现象，被业界称为 “722惨案”的公告发布4个月后，食药监局将数据不真实、不完整的企业和医疗机构立案调查，其中就包括了同济医院、协和医院、301医院等大三甲医院。当企业看清了监管方的力度和决心后，大规模的申请撤回潮开始，85.5%的注册申请被撤回。

最终，未撤回并通过核查的药品只占10%。——这也变相说明了当时国内数据真实性问题的严重程度。

“自那以后药监局知道存在的问题，不断地深化管理标准。到现在已经形成了一套又一套的检验流程和管理流程，想侥幸过关越来越难。”上述仿制药药企老板说到。

根据Clinical trials登记，美国临床试验数量几乎是中国的五倍左右，但中国国家药品监督管理局食品药品审核查验中心临床试验现场核查频率仍不低于美国，可以说明中国对临床试验数据真实性核查力度之强。

另一名仿制药从业者也提到，如今临床试验几乎不可能造假，因为全程都需要监控存档备查。“但检验数据就不好说。” 检测数据通常指药品生产过程中或药品质量控制环节中，针对药品的质量、纯度、稳定性、成分等进行的各种实验数据。

由于检测过程中的变量相对较少，采集和处理过程相对封闭，参与者较少，因此相对来说造假比较容易。

“后期进行严格的抽检，加大的抽检量，以及加大惩罚措施，足以保证这种可能性降低。”

在事实的监管过程中，药监部门日常抽检力度并不小。上述药企老板提供了公司今年的抽检信息：全年共收到抽检信息164批，合格率100%。抽检包括市场抽检、现场抽检、国家评价性抽检，“三种类型的抽检完全是随机的”。

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