Cell | 计算机设计的纳米疫苗增强对 SARS-CoV-2 及相关病毒的交叉免疫应答

撰文丨雪月

新出现的 SARS-CoV-2 变种，尤其是 Omicron及其子变种，已经表现出部分逃避免疫应答的能力，这些免疫应答是由先前疫苗诱导产生的抗体针对特定表位而形成的。这些变异延长了 COVID-19 大流行的持续时间和影响。尽管 mRNA 疫苗已经针对现有的 Omicron 变种进行了序列更新，但由于新变种的不断出现，这些疫苗很快变得过时。此外，由于现存的动物源 SARS 类冠状病毒 （sarbecoviruses） 可能跨物种传播，未来大流行的风险仍然存在。因此，开发能够抵御未来 SARS-CoV-2 变种及来源于 sarbecoviruses 的新病毒的泛 sarbecovirus 疫苗，对于公共卫生而言至关重要。这种泛 sarbecovirus 疫苗的目标是诱导针对保守表位的抗体，而 mRNA 疫苗编码的刺突三聚体 （spike trimer） 通常不会在高滴度下诱导此类抗体。

SARS-CoV-2 依靠其刺突蛋白三聚体进入宿主细胞，该蛋白通过结合宿主受体——血管紧张素转化酶 2（ACE2）来介导病毒入侵。具体而言，刺突蛋白的受体结合域（receptor-binding domainsRBD）结合 ACE2 受体，而这种结合仅发生在 RBD 处于“上”构象 （up conformation） 时，而非其通常的“下”构象 （down conformation） 。当感染或接种包含刺突蛋白三聚体的疫苗后，宿主会产生大量针对 RBD 的抗体。这些抗体可根据其结合的表位分为四大类（class 1、2、3 和 4）：Class 1 和 Class 2 抗体的表位通常与 ACE2 结合位点重叠，并随着免疫压力的演化发生变异。Class 3 和 Class 4 抗体结合于更保守的表位，但其中Class 4 表位较难接近（尤其是在 RBD 处于“上”构象时） 。值得注意的是，即使在 RBD 处于“上”构象时，Class 4 抗体也由于空间位阻 （steric occlusion） 而难以诱导。因此，无论是自然感染还是现有基于刺突三聚体的疫苗，均难以有效诱导 Class 4 抗体。

近日，来自麻省理工的Arup K. Chakraborty团队在Cell上发表题为Designed mosaic nanoparticles enhance cross-reactive immune responses in mice的文章。本研究通过计算机设计和实验验证，开发了一种包含多种受体结合域的马赛克纳米颗粒疫苗（mosaic-7COM），能够在小鼠中诱导针对保守表位的广谱抗体，增强对 SARS-CoV-2 变种及其他sarbecoviruses 的交叉免疫应答，优于先前的马赛克疫苗（mosaic-8b） 。

作者使用计算机方法设计了不同的SARS-CoV-2及其他sarbecovirus的受体结合域，并将它们连接到60聚体纳米颗粒上，以形成不同的疫苗形式 （mosaic-2COM, mosaic-5COM, mosaic-7COM） 。结果显示mosaic-7COM在小鼠体内诱导了针对保守RBD表位的抗体，并表现出比mosaic-8b更强的结合和中和效价。

接下来作者对未接种疫苗的小鼠和已接种COVID-19疫苗的小鼠进行免疫，比较不同纳米颗粒疫苗的免疫应答。未接种疫苗小鼠：mosaic-7COM比mosaic-8b能更有效地产生针对sarbecovirus的广谱抗体，对高度突变的Omicron亚型表现出更强的反应。已接种疫苗小鼠：mosaic-7COM能显著提高中和效价，特别是针对XBB.1.5等最新的SARS-CoV-2变种。

作者使用ELISA和假病毒中和实验测试免疫小鼠的血清对不同sarbecovirus RBDs的结合和中和能力。mosaic-7COM在所有RBD测试中表现出比mosaic-8b更高的结合效价，尤其是对跨种sarbecovirus RBDs的结合。在假病毒中和实验中，mosaic-7COM能够有效中和SARS-CoV-2变种，包括XBB.1.5，而mosaic-2COM和mosaic-5COM在部分变种上的中和能力较弱。

作者接下来使用深度突变扫描分析抗体靶点。使用SARS-CoV-2 Beta RBD文库进行深度突变扫描，分析小鼠血清中和抗体的靶点分布。mosaic-7COM诱导的抗体更偏向于识别保守的RBD表位 （class 3和class 4） ，而不是易突变的class 1和class 2表位。这表明mosaic-7COM可以更有效地诱导针对进化稳定区域的免疫应答，从而提供更广谱的保护。

最后作者检测了疫苗稳定性与可行性。作者测试不同RBD变体的表达水平、可溶性和结合特性，以确保疫苗的稳定性和免疫原性。分析发现80%设计的RBD成功表达并保留了所需的抗体结合特性，说明计算机优化设计可用于进一步改进疫苗策略。

研究表明，基于计算机优化的mosaic-7COM纳米颗粒疫苗可以比先前设计 （如mosaic-8b） 更有效地诱导广谱抗体，尤其是针对高度突变的SARS-CoV-2变种 （如Omicron XBB.1.5） 和其他具有溢出风险的sarbecoviruses。这种策略可能对未来开发泛sarbecovirus疫苗具有重要意义。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.015

制版人：十一

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