英矽智能登Nature子刊：利用量子-经典混合模型设计新KRAS抑制剂

近期，英矽智能与加拿大多伦多大学共同主导的一项研究首次展示量子计算和人工智能在变革药物发现流程方面的潜力。

在这项研究中，科学家将量子计算模型与经典计算模型和生成式人工智能相结合，通过对庞大数据集的训练、生成和筛选，探索更广泛的化学可能性，发现靶向“不可成药”癌症驱动蛋白KRAS 的新颖分子。

这项研究也得到了圣裘德儿童研究医院等多方研究机构的支持，相关研究成果于1月22日发表于Nature Biotechnology。

KRAS突变是癌症中常见的突变之一，出现在大约四分之一的人类肿瘤中。

KRAS突变会导致细胞不受控制的增殖进而引发癌症。尽管KRAS突变非常普遍且影响巨大，但目前只有两种专门针对突变KRAS的药物获得了美国食品及药物管理局（FDA）的批准。

而且，临床数据显示，与传统化疗相比，这些药物仅能延长患者几个月的生命。改良KRAS靶向疗法，使它为癌症患者带来更多的获益，成为当前尚未被满足的迫切需求。

混合模型训练和分子生成过程

在这项研究中，为了生成潜在新型KRAS抑制剂，研究人员提出了一种由量子变分生成模型（QCBM）和长短期记忆网络（LSTM）相结合的量子-经典混合框架模型，将量子计算与经典计算方法结合起来设计新分子。他们首先利用一个包含110万种分子的定制数据集对混合模型进行训练，其中包括650种从文献中获得的先前经实验验证可阻断KRAS的分子，使用 STONED-SELFIES 算法参考现有KRAS抑制剂生成85万种类似物、以及通过开源超大型虚拟筛选平台VirtualFlow获得的25万种分子数据，这些训练帮助优化了该综合模型。

接下来，研究团队利用混合模型生成了100万种候选分子。在这个过程中， QCBM 作为量子生成模型，利用量子电路来学习复杂的概率分布，从而生成与训练数据相似的新样本。此外，它还在整个过程中充当先验，指导 LSTM 生成新的配体样本。LSTM 作为经典模型，处理化学结构的序列数据，并在此基础上生成新的分子序列。这种结合使得生成的分子既能从量子模型中获得复杂的概率分布，又能通过经典模型进行序列化处理，从而提高生成分子的质量和多样性。

研究团队进一步使用英矽智能的生成式人工智能引擎Chemistry42对分子进行过滤，其中包括类药性筛选、分子对接排序和合成可及性等多维度评估指标，并从中确定了15种最有希望进行实验室测试的候选分子。经过湿试验测试，在这15种候选分子中，有2种分子脱颖而出，具有新颖的结构且没有显著非特异性细胞毒性。

其中ISM061-018-2表现出了优于其他分子的与靶蛋白结合的效力。除了野生型KRAS以外，ISM061-018-2同时对另外五种常见突变型KRAS以及野生型HRAS、NRAS展示出了剂量依赖的抑制活性，这一结果展示了其作为具有全新结构的泛RAS抑制剂的潜力。文章中还展示了另一个具有泛Ras抑制剂潜力的化合物，即ISM061-022，该化合物相对于ISM061-018-2，展示出对特定突变型KRAS（G12R和Q61H）增强的抑制活性。

这项研究的共同研究员、多伦多大学生物化学家和分子遗传学教授Igor Stagljar博士表示：“传统的药物发现方法依赖于对现有化合物库进行筛选，以找到对特定靶蛋白有活性的化合物。这些方法成本高、耗时长，而且化合物的管理也有繁杂的流程。利用创新的方法，大部分筛选工作都能在云端完成，无需物理空间来存储化学库，也不需要机器人来进行大型筛选。”

值得注意的是，虽然这些成果证明了量子计算在加速药物发现早期阶段的潜力，但它们并没有证明用这种方法发现的分子比用经典方法发现的分子更有效。

这项研究的负责人、加拿大多伦多大学化学与计算机科学教授Alán Aspuru-Guzik博士表示：“在药物化学、量子计算和人工智能的跨学科融合领域处工作令人倍感兴奋。这项具有首创性的研究表明，量子计算机可以被纳入现代人工智能驱动的药物发现流程，并成功地找到与生物靶标相互作用的分子。这是一项原理验证研究，但并没有提供任何量子优势显著的迹象。随着量子计算机功能的增强，我们的算法有望表现得越来越好。”

在对 KRAS 成功研究的基础上，研究人员正在将他们的量子-经典混合模型应用于其他“不可成药”的蛋白，与KRAS类似这些蛋白质通常很小，表面缺乏轮廓，使分子难以与之结合。研究小组还计划利用混合模型进一步对两款KRAS的苗头化合物展开进一步的优化设计，旨在动物模型中进一步验证具有前景的新型KRAS抑制剂。

论文的合著者之一、英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示：“多达 85% 的人类蛋白质被认为是‘不可成药’的，它们表面光滑，缺乏小分子药物结合的方便口袋。这是开发癌症新疗法所面临的一大挑战，而人工智能在这方面具有得天独厚的优势。多伦多大学和英矽智能之间的合作是一个很好的例子，展示了初创公司和科研院所如何利用各自的专场推动技术进步，更好的为实现人类的长久健康共同努力。”

此前，英矽智能就曾与多伦多大学合作，探索将量子计算机融入现代人工智能驱动的研发流程，以加速临床前药物发现。2023 年，由双方科学家组成的研究团队在计算化学领域权威期刊、美国化学学会旗下Journal of Chemical Information and Modeling上发表了第一篇合著论文，通过三个实验，逐步以变分量子线路（VQC）取代MolGAN（一种用于小分子图的隐式生成式模型）的各个部分，包括作为噪声生成器、切片法下的生成器和判别器，并将混合模型产生的结果与经典GAN模型输出的结果相对比，探索量子生成式对抗网络在小分子药物发现中的潜在优势。

参考资料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41587-024-02526-3

[2] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c00562