Cell Reports丨揭示P-cad在连接腹膜转移灶内的力学转导和细胞代谢中的重要作用

卵巢癌晚期常伴随有腹膜转移，此阶段的患者病情发展快、预后差、临床治疗难度大、生存期短、死亡率高，因此亟需探索卵巢癌腹膜转移的内在机制从而降低转移、治疗癌症。最近有研究表明，肿瘤微环境中的间皮细胞可通过分泌细胞因子为肿瘤粘附、耐药以及免疫逃避创造优势环境。然而，转移性细胞如何感知并相应间皮微环境中动态的生物力学变化以启动转移病灶仍不清楚。

近日，香港大学黄思齐团队在Cell Reports上发表了题为P-cadherin mechanoactivates tumor–mesothelium metabolic coupling to promote ovarian cancer metastasis的研究。

研究发现，高转移性 （HM） 而非非转移性 （NM） 卵巢癌细胞可选择性激活腹膜间皮细胞，表明在肿瘤与间皮的相互作用中存在接触依赖性机制。P-钙黏蛋白 （P-cad） 是一种在晚期肿瘤中丰富的细胞间粘附分子，作者发现P-cad在肿瘤细胞与间皮细胞的粘附作用中起到重要作用。HM细胞通过P-cad对间皮细胞施加更大的粘附力。转录组和分子分析表明，机械诱导的P-cad通过胆固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1） 增强了HM细胞中的脂肪生成基因表达和脂质含量。P-cad的激活不影响脂肪生成活性，但会诱导相互作用的间皮细胞进行糖酵解。靶向脂质组学分析显示，糖酵解间皮细胞产生的乳酸作为从头合成脂质的直接底物，促进了转移灶的生长。通过纳米递送靶向P-cad或单羧酸转运蛋白 （MCT） 1/4转运体的siRNA来抑制乳酸穿梭，显著抑制了小鼠中的转移。患者转移样本中高脂肪酸合酶与增加的P-cad表达之间的关联支持了转移灶中增强的从头合成脂质。该研究揭示了P-cad介导的机械代谢耦合作为一个有前景的靶点，以限制腹膜转移。

本研究揭示了一种转移性细胞利用粘附驱动的机械线索塑造其转移灶并促进转移生长的新机制，发现P-cad在连接腹膜转移灶内的力学转导和细胞代谢中的重要作用。针对肿瘤细胞和肿瘤微环境中独特的机械应答代谢进行靶向治疗，有望实现精准和局部的治疗干预，减少副作用并克服治疗抵抗。由于P-cad在胃癌、胰腺癌和结肠癌等肿瘤中高表达，研究发现也可被用于其他类型癌症的腹膜转移。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01447-5

制版人：十一

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