樊嘉院士团队：靶向SRSF1，为癌症免疫治疗按下“加速键”

【导读】富含丝氨酸精氨酸的剪接因子1（SRSF1）是多种癌症中的一种关键致癌剪接因子，通过翻译后调控促进异常基因表达。虽然SRSF1的原癌基因功能已得到证实，但抑制肿瘤内在SRSF1对肿瘤微环境的影响及其对CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫的影响仍不清楚。

2025年1月22日， 复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Targeting SRSF1 improves cancer immunotherapy by dually acting on CD8T and tumor cells+”的研究论文。研究结果表明，耗尽CD8 T细胞中的SRSF1，可改善抗肿瘤免疫功能、糖代谢和采用T细胞疗法的疗效。小分子抑制剂TN2008以SRSF1为靶点，在小鼠模型中增强了抗肿瘤免疫反应，提高了免疫疗法的效果。因此，团队提出了一种靶向SRSF1的范例，它能同时破坏肿瘤细胞的新陈代谢并增强CD8 T细胞的抗肿瘤免疫力。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02118-2

SRSF1与肝细胞癌

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在全球范围内，肝细胞癌（HCC）是第四大最常见的癌症死因，其主要风险因素是慢性乙型肝炎（HBV）病毒感染。不可切除的HCC患者预后仍较差，治疗选择有限，手术切除后复发率较高。尽管免疫检查点阻断疗法（ICB）改变了HCC的治疗，但它仅能在少数患者中产生持久的临床反应。

在许多恶性肿瘤中过度表达并可促进转化的富含丝氨酸/精氨酸（SR）的剪接因子1（SRSF1）是在各种癌症类型中具有致癌特性的几种SR蛋白之一。一些研究（其中包括团队的研究）提出，SRSF1可通过多种肿瘤内在过程促进癌细胞的生长，从而成为实体瘤的潜在治疗靶点。SRSF1在癌症发生过程中的细胞自主作用是这些研究的重点。然而，SRSF1通过对CD8 T细胞功能的非细胞或细胞自主效应对肿瘤生长的影响尚未完全明了。

靶向SRSF1，可增强T细胞功能并与抗PD-1疗法协同作用

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团队探讨了将TN2008与PD-1阻断联合使用是否能提高治疗效果，以及TN2008是否能提供与仑伐替尼相当或更优的效果。与单一疗法组相比，接受联合疗法治疗的小鼠Hep1-6肿瘤生长速度减慢。进一步分析表明，不同组的肝功能检测结果没有差异，这意味着TN2008在小鼠模型中可能表现出有限的总体毒性和肝毒性。TN2008对免疫功能正常的C57BL/6小鼠肿瘤生长的抑制作用，比对免疫功能低下的小鼠更为明显。

团队随后在CTNNB1N90；Trp53KO诱导的小鼠HCC模型中验证了这些发现，在该模型中，联合疗法可减缓肿瘤生长、提高总生存率并改善TME。在TN2008单药治疗和联合治疗中，效应CD8 T细胞（CD69 CD8）和Ki67CD38CD8 T细胞增加，Treg和MDSC细胞减少。

最后，HCC非PD-1反应组肿瘤细胞中SRSF1的表达高于反应组，这在其他癌症中也得到了验证，包括黑色素瘤和基底细胞癌。据报道，B16F10黑色素瘤既能抵抗抗PD-1单药治疗，也能抵抗与检查点抗体的联合治疗。对TN2008肿瘤进行PD1阻断治疗，可显著抑制肿瘤生长、提高存活率并改善TME。这些研究结果表明，TN2008能有效诱导T细胞介导的抗肿瘤反应，并协同增强免疫疗法的疗效。

SRSF1抑制剂TN2008可增强T细胞浸润和功能，并与抗PD-1疗法协同作用。

总结

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1. 主要发现：抑制剪接因子SRSF1，可以克服癌症免疫疗法的耐药性障碍。SRSF1抑制能够减少TME中的乳酸产生，增强CD8 T细胞的抗肿瘤活性。

2. 机制探讨：在肿瘤细胞中，SRSF1失活减少了糖酵解代谢，增加了CD8 T细胞的浸润，减少了调节性T细胞（Tregs），并增强了肿瘤浸润性CD8 T细胞的功能；在CD8 T细胞中，SRSF1失活保留了大量细胞毒性CD8 T细胞，增强了其抗肿瘤活性，减少了衰竭标志物的表达；SRSF1在CD8 T细胞和肿瘤细胞中引发相反的代谢效应，可能与细胞类型特征差异有关。

3. 临床意义：《癌症基因组图谱》（TCGA）的数据表明，SRSF1在多种人类癌症中表达升高，且与细胞毒性CD8 T细胞的基因表达负相关，与衰竭CD8 T细胞的特征正相关；SRSF1抑制剂（如TN2008）在多种小鼠肿瘤模型中显著提高了生存率，并与PD-1阻断疗法产生协同效应。

4. 潜在应用：靶向SRSF1可能对耐药性癌症（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）有效，并有望应用于其他免疫疗法，如基于新抗原的癌症疫苗和CAR T细胞疗法。

参考资料：

1.Sangro, B., Sarobe, P., Hervás-Stubbs, S. & Melero, I. Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 525–543 (2021).

2.Ruf, B., Heinrich, B. & Greten, T. F. Immunobiology and immunotherapy of HCC: Spotlight on innate and innate-like immune cells. Cell Mol. Immunol. 18, 112–127 (2021).

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