上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率，在 2020 年约有 190 万新发病例和 94 万例死亡病例。预计到 2040 年，将增加到 320 万例病例和 160 万例死亡病例，这凸显了对于有效疗法的迫切需求。
结直肠癌在早期通常无症状，因此，诊断出来时往往已是晚期，因此需要手术、放疗和化疗等积极治疗。然而，这些治疗方法也有局限性——手术复发率高，放疗可引起严重并发症，化疗常导致耐药，约 50% 的患者会出现复发。
结直肠癌的肿瘤微环境（TME）特征是谷胱甘肽（GSH）水平升高，谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，保护肿瘤细胞免受活性氧（ROS）和化疗药物的损伤。谷胱甘肽水平的增加降低了细胞对活性氧（ROS）诱导的细胞凋亡的敏感性，例如由5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导的细胞凋亡，5-FU 是结直肠癌的一线化疗药物。谷胱甘肽通过拮抗 5-FU 产生的活性氧，增加肿瘤对化疗的耐药性，限制其疗效并促进肿瘤复发。
因此，靶向肿瘤内谷胱甘肽是逆转耐药和增强化疗药物疗效的一种有前景的策略。
2025年1月20日，沈阳工业大学巩天星、中国医科大学附属第四医院魏士博、中国医科大学医学基础实验教学中心韩雪、北方战区总医院刘旭等人在 Cell 子刊Cell Reports Physical Science发表了题为：An injectable hydrogel for synergistic therapy in colorectal cancer by targeting glutathione 的研究论文。
该研究开发了一种可注射的多酶样水凝胶（multi-enzyme-like hydrogel，MELH），通过靶向结直肠癌的肿瘤微环境（TME）中的谷胱甘肽（GSH），显示出卓越且安全的抗肿瘤效果，有望成为克服化疗耐药和改善晚期结直肠癌治疗结果的有效辅助疗法。
最近有研究开发了谷胱甘肽响应型药物递送系统，这类递送系统利用肿瘤微环境中谷胱甘肽水平升高来实现药物的靶向释放。然而，这些方法主要依赖于化疗药物，这限制了它们对耐药肿瘤的疗效。此外，这些方法还忽视了协同策略，例如葡萄糖饥饿或基于活性氧的疗法，这些策略能够进一步增强抗肿瘤效果，同时降低全身毒性作用。
为解决这些不足，该研究开发了一种多酶样水凝胶（multi-enzyme-like hydrogel，MELH），作为一种靶向富含谷胱甘肽的肿瘤微环境的辅助抗肿瘤疗法，该疗法旨在同时调节谷胱甘肽水平、消耗葡萄糖以及增强活性氧生成，从而产生协同抗肿瘤效果。
具体来说，MELH 整合了多种协同机制：通过巯基化羧甲基纤维素（CMC-SH）消耗谷胱甘肽；通过葡萄糖氧化酶样活性消耗葡萄糖，以及通过芬顿反应（Fenton Reaction）进行活性氧介导的化学动力学治疗。这些联合作用提高了 5-FU 的疗效，同时减轻了化疗耐药。此外，MELH 能够适应肿瘤内条件，使药物可控降解和快速释放成为可能。
研究团队系统地表征了 MELH 的材料特性，细胞来源的异种移植（CDX）模型和癌症患者来源的异种移植（PDX）模型显示，MELH 显著降低肿瘤生长，促进细胞凋亡，并表现出协同抗肿瘤作用。此外，动物实验证实，MELH 对主要器官无毒性作用，突出了其良好的生物相容性。这一开创性方法确立了 MELH 作为结直肠癌辅助和新辅助治疗的前景。
总的来说，该研究开发的多酶样水凝胶（MELH），具有卓越的抗肿瘤效果，且无明显毒性，表明了 MELH 是克服化疗耐药和改善晚期结直肠癌治疗结果的有效辅助疗法。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(24)00713-6
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