Cell Research | 屈前辉/李典范/洪佳旭/巴乾等合作揭示牛磺酸转运蛋白TauT的分子机制

牛磺酸是一种在几乎所有真核生物中都存在的含硫 β-氨基酸，其在人体中被视为条件必需氨基酸。它在多种组织中浓度较高，如视网膜、心脏、肌肉细胞、胎盘、大脑、脊髓、血小板和白细胞，浓度范围在15～35 mM之间。牛磺酸作用广泛，包括维持细胞的渗透平衡、促进脂肪的消化和吸收、减轻氧化应激和炎症反应、保护细胞免受损伤和死亡、参与神经元的发育和神经传递等。牛磺酸缺乏与多种健康问题相关，包括衰老、心力衰竭、癫痫、抑郁、视力丧失、肌无力和代谢功能障碍。虽然人体可以通过亮氨酸和半胱氨酸的生物合成来生产牛磺酸，但主要依赖高亲和力转运蛋白 TauT从饮食中摄入。

TauT（由SLC6A6基因编码） 是神经递质钠同向转运蛋白 （NSS） 家族中的一员，利用跨细胞膜的钠和氯梯度，以2:1:1 （Na+ : Cl– : TAU） 的化学计量比运输牛磺酸。TauT蛋白广泛分布于体内多种组织中，且在某些需要大量牛磺酸的组织中显著富集，如肾脏、视网膜和大脑。全基因组或外显子组测序分析揭示，与视网膜变性和扩张型心肌病相关的患者存在多种罕见的TauT基因突变。缺乏TauT基因的小鼠表现出一系列与牛磺酸缺乏相关的症状，包括心肌病、生育能力下降、非特异性肝炎和肝纤维化，以及视觉和听觉功能障碍。这些症状随着年龄增长而加重，进一步表明TauT和牛磺酸对维持身体稳态的重要性。最近的研究表明，某些肿瘤细胞通过过度表达TauT来应对CD8+ T淋巴细胞对牛磺酸的消耗。这种机制与胶质母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、间皮瘤、肝癌和胰腺腺癌患者的肿瘤侵袭性和不良临床结果相关。尽管TauT在生理和临床上的重要性显著，其特定的运输机制仍未完全解析。

2025年1月23日，复旦大学生物医学研究院屈前辉课题组与中科院分子细胞科学卓越创新中心李典范研究员 （现就职于中山大学农业与生物技术学院） 、复旦大学附属眼耳鼻喉医院洪佳旭教授以及上海市中医医院巴乾研究员合作在Cell Research上在线发表题为Transport and inhibition mechanism for human TauT-mediated taurine uptake的研究工作，揭示了TauT识别和转运牛磺酸及相关抑制剂的的分子机制。

该工作解析了TauT蛋白处于五种不同功能状态下的高分辨率冷冻电镜结构，包括无底物向内开放状态 （apo state） 、底物牛磺酸结合的闭塞状态 （occluded state） 和内向转运中间状态 （intermediate state） ，以及两种竞争性抑制剂胍基乙基磺酸盐 （GES，牛磺酸代谢物） 和哌啶-4-磺酸盐 （P4S，一种GABAA受体部分激动剂） 的闭塞状态。抑制剂GES和P4S采用竞争转运口袋的方式抑制牛磺酸转运。这些独特构象阐释了底物释放机制，提示N末端调控转运活性。结合生化、细胞实验，该研究揭示了TauT与同源蛋白GAT1等的一些共同特征和独特特征，这些特征将TauT与其他相关神经递质同向转运蛋白区分开来。研究人员还发现，抗癫痫药物tiagabine（GAT1抑制剂）能够有效抑制TauT介导的牛磺酸摄取。这一发现为开发针对TauT功能的新型治疗策略提供了基础。

该工作主要由复旦大学生物医学研究院研究生晁钰琳和杨传辉、中科院分子细胞科学卓越创新中心夏豪等同学共同完成。复旦大学生物医学研究院青年研究员屈前辉、中科院分子细胞科学卓越创新中心李典范研究员 （现就职于中山大学农业与生物技术学院） 、复旦大学附属眼耳鼻喉医院洪佳旭教授、上海市中医医院巴乾研究员以及复旦大学附属口腔医院周子璇为本研究的通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01076-w

制版人：十一

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