强生艾伯维的CNS分歧

文｜氨基观察

又一家药企在精神分裂症治疗领域栽了跟头。

1月16日，勃林格殷格翰公布了iclepertin治疗成人精神分裂症认知障碍的3期临床项目CONNEX的主要结果，该项目的主要终点和关键次要终点均未达到预期。基于此，勃林格殷格翰决定立即终止长期拓展试验CONNEX-X。

这是近期在精神分裂症领域折戟的第二家巨头药企。此前不久，艾伯维收购Cerevel所得的"王牌项目"emraclidine，在两项针对精神分裂症的II期研究中未能达到预期终点。

这一教训迫使艾伯维重新审视其在中枢神经系统疾病领域的投资策略。在2025年的JPM大会上，艾伯维对外透露："未来在早期数据研究上投入大量资金时，我们肯定会重新权衡考量。"

不过，在CNS领域，药企们的态度呈现两极分化。有的更为谨慎，有的却仍在大举进攻。

2025年JPM会议首日，强生成为焦点，其宣布以146亿美元收购专注于CNS领域的Intra-Cellular，旨在获取其重磅抗精神病药物Caplyta。

一旦收购成功，这将超越对Karuna、Cerevel的收购案，成为2023年以来CNS领域最具规模的一笔并购交易。

态度的巨大差异也反映出，在CNS领域，跨国大药企们已产生明显分歧。

/ 01/ 更谨慎的艾伯维

艾伯维变得更谨慎在情理之中，Cerevel的收购让其损失惨重。

2023年年底，艾伯维宣布以87亿美元收购Cerevel，后者的核心管线是毒蕈碱受体M4的选择性正变构调节剂emraclidine，这是精神分裂症领域的潜在突破选手。

庞大的患者群体和对新疗法的迫切需求，使精神分裂症成为大药企的掘金之地，艾伯维也希望有所建树。Emraclidine或许能让艾伯维实现这一愿望。

根据1b期试验B部分的结果，52名精神分裂症患者总体耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件或因治疗导致的受试者停药。也正因此，Cerevel赢得了艾伯维的青睐，最终以高溢价出售。

然而，结果并不如人意。正如上文所述，两项针对精神分裂症的II期研究未能达到预期终点。Emraclidine的表现远不如Cerevel公布的1b期试验结果，这也让艾伯维吃了哑巴亏。上周，艾伯维计提了大约35亿美元的减值费用，以反映emraclidine临床挫折对其账面的影响。

不过，这场赌局的失利，既有天灾，也有人祸因素。从第一次提出收购邀约，到最终拿下Cerevel，艾伯维只用了不到两个月的时间，难以判断是果断还是武断。

冲动的决策付出了代价。艾伯维必然需要重新反思其对神经精神病学的投资。

因此，在2025年JPM大会上，尽管艾伯维高管表示，公司仍然愿意承担"经过计算的风险"，但同时也明确表示，对于早期CNS资产的重大投资，会更加谨慎。

/ 02/ 大举进攻的强生

而强生的乐观也不让人感到意外。

作为一家专注CNS药物研发的创新药企，Intra-Cellular目前的核心资产是一款每日1次口服抗精神病药物Caplyta。

这是一款5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂和多巴胺受体D2调节剂，最早由百时美施贵宝研发，2015年Intra-Cellular获得许可，进行全球开发。

从机制上看，lumateperone可部分激动多巴胺D1和D2受体，拮抗5-HT2A受体，抑制DA和5-HT转运体，以及促进NMDA受体的NR2B亚基活化，因此Caplyta在多种CNS疾病中展现出了治疗潜力。

2019年12月，Caplyta被FDA批准用于治疗精神分裂症成人患者，2021年12月又获批用于辅助治疗与I型或Ⅱ型双相情感障碍（双相抑郁症）相关的抑郁发作。

在这两大适应症的支撑下，Caplyta已经展现出了不菲的商业化潜力。2023年，其销售额已经达到4.62亿美元，同比增长86%；2024年继续增长，前三季度销售额达到4.82亿美元，预计全年最高可达6.85亿美元。

不出意外，Caplyta还将继续快速增长。就在去年底，Intra-Cellular向FDA提交了Caplyta的第3项新适应症上市申请，用于重度抑郁症（MDD）的辅助治疗，这是更大的适应症。

在美国，大约240万成年人患有精神分裂症，610万成年人患有双相情感障碍，2100万成年人患有MDD。

按照强生的说法，如果获批，Caplyta有望成为过去15年中首个获批治疗MDD及双相I型和II型抑郁症状的药物。正因此，在强生眼中，Caplyta的销售峰值将达到50亿美元。

对于强生来说，拿下一款峰值50亿美元的重磅炸弹，既能补强CNS布局，更能在应对即将到来的专利悬崖面前，多几分从容。

/ 03/ 持续存在的分歧

艾伯维、强生的一左一右，反映了CNS领域可能会持续存在的"分歧"：谨慎的人存在，乐观的人也不会消失。

乐观在于，CNS领域巨大的机遇。CNS疾病是公认的药物治疗贡献度最低和临床未满足需求最高的疾病领域之一。据WHO预测，20年内，CNS疾病将成为第二大致死源。

大多数中枢神经系统疾病患病人数不亚于肿瘤及心血管疾病患者，药物市场空间足够大；多数中枢神经系统疾病的临床有效性不足，存在大量未满足的临床需求。

所以，CNS领域注定会吸引诸多药企的入局。

但谨慎也不会消失。

虽然CNS领域前景诱人，但成功的难度堪称地狱模式：有数据显示，中枢神经系统药物研发成功率仅为6%，不足其他药物研发成功率的一半。

核心原因在于，从机制不明，到动物模型难验证、临床开发难度大，每一项都是CNS药物开发的拦路虎。

以精神分裂症阴性症状药物为例，当前全球尚未有治疗精神分裂症阴性症状的药物获得批准上市，原因在于两点：

第一，机制并不明确。精神分裂症是一类极为复杂的疾病，目前来看，阳性和阴性症状患者的发病机制并不相同。

例如，认可度最高的多巴胺假说显示，阳性症状是边缘通路中多巴胺能神经传递过度活跃的结果，而阴性症状、动力丧失和认知障碍则被认为是由额叶和其他中脑边缘结构的低多巴胺能功能引起的。患病机制尚不明确，这使得对症药物研发面临着极大的挑战。

第二，临床开发难度极大。由于精神分裂症阴性症状的不明显，以及症状的多样性等诸多因素，导致针对该疾病的临床开发难度极大。例如，由于患者的异质性很大，最终效果无法有效评估；再比如，患者的发病时间可能不是持续的，只是在特定节点发作，这也导致很难评估药物的长期效果。

种种因素导致，精神分裂症阴性症状的药物研发，埋葬了太多充满理想的淘金者。而这，也恰恰是CNS领域研发的一个缩影。

所以，是在稳健前行中守护既有成果，还是在大胆突破中开辟全新版图，在CNS领域的抉择，承载着企业对医药创新价值的深刻理解，更关乎当下的风险权衡。

客观存在的现实，注定了"分歧"注定不会消失。