SCLS丨张岩/董尔丹/张辛团队合作发现培非替尼通过抑制TYK2和JAK/STAT通路治疗弥漫型腱鞘巨细胞瘤

弥漫型腱鞘巨细胞瘤 （Diffuse-type tenosynovial giant cell tumor，dTGCT） 又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎，是一种具有炎症性、侵袭性的关节内软组织良性肿瘤，可引起慢性疼痛、肿胀和活动范围受限，严重影响生活质量。目前，dTGCT的发病机制尚不完全清楚。手术是dTGCT主要治疗方式，但复发率高达50%。唯一由美国食品药品管理局批准用于dTGCT的全身治疗药物——培西达替尼有效率仅为39%，且具有较大的肝毒性。因此，亟需进一步了解dTGCT的发病机制，进而寻找疗效好、副作用小的dTGCT治疗药。

近日，北京大学医学部张岩、董尔丹、张辛团队在Science China Life Sciences上发表了题为Peficitinib suppresses diffuse-type tenosynovial giant cell tumor by targeting TYK2 and JAK/STAT signaling的研究论文。该论文报道了Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导和转录激活因子（Signal transducer and activator of transcription, STAT）通路在dTGCT滑膜中激活。JAK抑制剂培非替尼能有效抑制在dTGCT滑膜细胞网络中发挥重要作用的成纤维细胞样滑膜细胞 （Fibroblast-like synoviocytes, FLS） 和巨噬细胞的病理反应。进一步研究发现，培非替尼对dTGCT的治疗作用主要来自于对酪氨酸激酶（Tyrosine kinase, TYK）2活性的抑制，而TYK2在dTGCT FLS和巨噬细胞的存活、增殖和炎症反应中起重要作用。

该研究通过分析转录组学数据，证明dTGCT与类风湿关节炎 （Rheumatoid arthritis，RA） 具有相似的基因表达特征。大量研究表明，RA患者滑膜发生JAK/STAT通路的活化。而该研究发现，dTGCT滑膜也存在JAK/STAT通路的活化。据此，选择目前临床获批治疗RA的五种JAK抑制剂 （托法替尼、巴瑞替尼、培非替尼、乌帕替尼和非戈替尼） ，处理在dTGCT滑膜细胞网络中发挥重要作用的dTGCT FLS和巨噬细胞，发现培非替尼对于dTGCT FLS和巨噬细胞的异常活化具有最显著的抑制作用。因此，选择培非替尼进一步评价其功能。结果显示，培非替尼对dTGCT FLS具有显著抑制增殖、迁移和侵袭，引起死亡，抑制炎症因子表达及相关通路活化的作用，对巨噬细胞也具有显著引起死亡，抑制炎症因子表达及相关通路活化的作用。并且，培非替尼在这两种细胞的药效优于阳性药——培西达替尼。机制研究方面，该研究发现TYK2表达增加与活化是dTGCT发病机制之一。在dTGCT FLS和巨噬细胞抑制或敲低TYK2可以引起细胞死亡，抑制炎症因子表达；过表达TYK2则可以促进细胞增殖和炎症因子表达。与其他四种治疗RA的JAK抑制剂相比，培非替尼对TYK2的活性具有最强的抑制作用。在敲低TYK2的dTGCT FLS中，培非替尼对于细胞增殖的抑制作用明显受损。因此，培非替尼抑制TYK2是其治疗dTGCT的重要分子机制。

综上所述，该研究不仅确定了JAK通路活化（尤其是TYK2活化）是 dTGCT滑膜组织中FLS和巨噬细胞多种病理反应的核心机制，还证明了培非替尼是一种治疗dTGCT的潜在药物，为治疗和预防dTGCT复发提供了新策略。

培非替尼抑制dTGCT滑膜的JAK活化及相关病理反应示意图

北京大学医学部卢珊博士为文章的第一作者。北京大学医学部张岩、董尔丹、张辛为该论文的共同通讯作者。

文章网站链接：

http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-024-2790-7

制版人：十一

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