连续双响！2025年曹雪涛团队2篇重量级文章

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细菌感染重新编程细胞代谢和表观遗传状态，但代谢-表观遗传的相互作用如何增强宿主抗菌防御仍不清楚。

2025年1月14日，浙江大学/海军医科大学曹雪涛、中国医学科学院苏州系统医学研究所温明岳共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“Nuclear adenine activates hnRNPA2B1 to enhance antibacterial innate immunity”的研究论文，该研究发现核腺嘌呤激活hnRNPA2B1增强抗菌先天免疫。该研究报道了核内不均一核糖核蛋白A2B1 (hnRNPA2B1)是代谢物腺嘌呤的传感器，通过增加Il1b转录来启动抗微生物先天反应。髓系细胞特异性Hnrnpa2b1-cKO小鼠更易受细菌感染，而白细胞介素1β(IL-1β)补充则拯救了这种表型。

通过大规模的代谢产物-hnRNPA2B1相互作用筛选发现，腺嘌呤直接结合并激活hnRNPA2B1介导先天抗菌反应。在机制上，腺嘌呤直接招募hnRNPA2B1到Il1b增强子，hnRNPA2B1通过结合和招募核仁素和脂肪块及肥胖相关蛋白(FTO)来介导Il1b增强子DNA N6-甲基腺苷(6mA)去甲基化，增加Il1b增强子染色质可及性。此外，细菌感染在感染的早期升高核腺嘌呤，并且体内腺嘌呤给药通过hnRNPA2B1-IL-1β回路保护小鼠在细菌感染时免于死亡。该发现为与抗菌先天免疫相关的代谢-表观遗传串扰提供了新的见解，并表明了治疗细菌感染的潜在方法。

免疫代谢和促炎性细胞因子的交叉调节对抗菌免疫至关重要，因为代谢物可以作为信号分子来加强甚至诱导促炎性细胞因子的表达。白细胞介素1β(IL1-β)是一种快速和强有力地诱导的抗菌促炎性细胞因子，可以通过代谢物(如琥珀酸和维生素D)上调，以分别抵御沙门氏菌和结核分枝杆菌感染。然而，细胞内琥珀酸含量达到峰值的时间晚于脂多糖(LPS)刺激下Il1b表达的峰值，并且细胞因子的变化。因此，细胞内代谢物是否以及如何在早期诱导抗菌细胞因子表达，以满足快速抗菌先天反应的要求。

先天免疫反应的表观遗传调节是在转录和转录后水平上进行的。转录后水平上免疫代谢和表观遗传调节之间的串扰在宿主防御和病原体的免疫逃逸中起着关键作用。例如，RNA去甲基化酶ALKBH5介导的RNA N6-甲基腺苷(m6A)去甲基化重新布线巨噬细胞中的细胞代谢，以影响宿主-病毒相互作用，从而抑制病毒复制。虽然病毒感染可以通过诱导长链非编码RNA(lnc RNAs)-ACOD 1表达来提高L-天冬氨酸和α-酮戊二酸，从而支持病毒复制，这增加了谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(GOT2)的催化活性。然而，在抗菌先天免疫中，免疫代谢和表观遗传调控之间的交叉调控，特别是在转录水平，尚未得到充分研究。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

之前的研究表明，核内不均一核糖核蛋白A2B1 (hnRNPA2B1)是一种核内先天传感器，在识别细胞核内的病毒DNA后，可在抗病毒先天免疫反应中启动I型干扰素(IFN-I)的产生。此外，hnRNPA2B1可被含有化疗药物的肿瘤细胞衍生微粒激活，从而发挥抗肿瘤作用。此外，一种天然来源的小分子PAC5可通过结合和激活hnRNPA2B1，诱导IFN-I产生，从而抑制体内乙型肝炎病毒(HBV)和新型冠状病毒病毒感染。hnRNPA2B1在抗菌先天免疫反应中的潜在作用仍有待研究。考虑到细胞内代谢物、天然来源的小分子和化疗药物之间的相似性，研究人员对鉴定细胞内代谢物感兴趣，这些代谢物可以在针对病原体的先天反应中与hnRNPA2B1相互作用并对其进行调节。

该研究发现了一条Adenine-hnRNPA2B1-IL-1β抗细菌感染天然免疫通路：细菌感染诱导代谢物Adenine在细胞核内的含量增加，Adenine结合并激活hnRNPA2B1，诱导hnRNPA2B1结合Il1b基因增强子；hnRNPA2B1通过Nucleolin进一步招募FTO，催化Il1b基因增强子DNA 6mA去甲基化修饰，促进染色质开放与Il1b转录，从而上调IL-1β并增强抗细菌免疫反应。这一发现拓宽了对天然免疫受体功能多样性的认识，提出了一种免疫代谢与表观遗传交互调控作用的新方式。具有应用意义的是，该研究发现补充Adenine具有显著的抗细菌效应，为感染性疾病治疗提供了一种简便有效的潜在新策略。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00482-0

来源于【iNature】