Nature子刊：董晨团队揭示CD8+T细胞活化的三维基因组调控机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

CD8+ T 细胞，也称为细胞毒性 T 淋巴细胞，通过识别并响应 MHC I 分子呈递的抗原，发挥抗肿瘤和抗感染功能。CD8+ T 细胞在发挥功能前必须经过活化，活化后的 CD8+ T 细胞高表达活化性受体，获得杀伤性效应功能以及增殖潜力，与幼稚型 CD8+ T 细胞相比，它们在 DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性上展现出不同的表观遗传特征。随着 3C、4C 以及 Hi-C 等染色质构象捕获技术的不断进步，染色质三维结构逐渐被解析，并被发现在胚胎发育、癌症发生以及免疫细胞分化等关键生物学过程中扮演着重要角色。然而，CD8+ T 细胞活化染色质三维结构变化以及调控三维染色质结构促进 CD8+ T 细胞活化的机制仍未被系统和深入地研究。

2025 年 1 月 16 日，董晨教授团队在Nature Communications期刊发表了题为：TRIM28 is an essential regulator of three-dimensional chromatin state underpinning CD8 + T cell activation 的研究论文。

该研究揭示了TRIM28在 CD8 + T 细胞活化过程中三维染色质状态的关键调控作用，为理解 CD8+ T 细胞的免疫活化机制提供了新的视角，并为开发针对肿瘤和感染的新型免疫治疗策略提供了潜在的靶点 。

在这项项研究中，董晨团队通过一系列实验，包括对小鼠 CD8+ T 细胞的 ATAC-seq、Hi-C 等技术手段的应用，发现 CD8+ T 细胞活化伴随着显著的三维基因组结构重塑。具体而言，研究显示在 CD8+ T 细胞活化过程中，其染色质三维结构经历了显著的重塑，A/B 区域中有 6.9%、拓扑关联域中有 24% 以及染色质环中有 85% 的结构发生了重组。这些变化与基因转录的调控密切相关，对于 CD8+ T 细胞的活化和效应功能至关重要。

进一步的研究发现，TRIM28 蛋白在这一过程中发挥着核心作用。TRIM28 缺失显著抑制 CD8+ T 细胞的活化，具体表现为活化性受体表达降低，效应细胞因子分泌减少和细胞凋亡增加。同时，TRIM28 缺失损害了 CD8+ T 细胞的抗肿瘤和抗感染能力。机制方面，TRIM28 缺失显著影响活化 CD8+ T 细胞的染色质三维结构重组。CTCF 和 TRIM28 在 CD8+ T 细胞活化相关的基因存在共定位。接着研究发现，CTCF 招募 TRIM28 后通过 TRIM28 结合 Cohesin 促进染色质环的形成，从而调控 T 细胞活化相关的基因表达。

这些发现不仅揭示了 TRIM28 在 CD8+ T 细胞活化中的关键作用，还为开发针对肿瘤和感染的新型免疫治疗策略提供了潜在靶点。通过调节 TRIM28 的功能，有望增强 CD8+ T 细胞的活性，从而提高机体对肿瘤和病原体的免疫应答能力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-024-00892-0