Sci Adv丨大脑神经元如何促进动物探索新社交关系

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《动物行为实验指南》共674页，涵盖了常见的实验动物，如小鼠、大鼠和斑马鱼，详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导，帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段，减少了查阅文献和寻找方法的时间，成为各类科研人员的重要参考资料。 《动物行为实验指南》共计收录了16种动物行为类型，包括焦虑抑郁、学习记忆、痛觉、运动、恐惧、社交、癫痫、操作、成瘾、视觉、痒觉、味觉、嗅觉、睡眠、斑马鱼行为以及常见动物模型等内容。每一类动物行为下，都详细介绍了多个经典的实验范式，涵盖了超过100种实验方法。

新社交关系的形成对群居动物至关重要，但其潜在的神经机制尚不清楚。

基于此，2025年1月15日日本筑波大学Takeshi Sakurai研究团队在Science Advances杂志发表了“Central amygdala NPBWR1 neurons facilitate social novelty seeking and new social interactions”揭示了中央杏仁核NPBWR1神经元促进社交新奇寻求和新的社交互动。

作者发现了中央杏仁核中的CeANpbwr1神经元，这是一群表达神经肽B/W受体1（NPBWR1）的神经元，在社交互动中发挥着关键作用。在与陌生小鼠接触时，CeANpbwr1神经元会被激活，而与熟悉的小鼠接触时则不会。对CeANpbwr1神经元的操控实验表明，它们的兴奋对于维持与陌生同类的身体互动至关重要。激活CeANpbwr1神经元能够缓解慢性社交挫败应激（CSDS）所导致的社交缺陷，这显示出其具有治疗潜力。相反，在CeANpbwr1神经元中过表达人类NPBWR1会降低这些神经元的活性，并损害与陌生小鼠的社交互动。然而，人类NPBWR1基因的一个多态性变体（404A>T）则不会产生这种影响。这些研究结果突出了CeANpbwr1神经元如何促进对社交新奇性的探索，并揭示了NPBWR1基因变异与社会行为之间的复杂相互作用。

图一 CeANpbwr1 神经元对社交新奇性的反应性

NPBWR1缺陷型小鼠在与陌生同类互动时表现出异常行为，这表明NPBWR1在调节社会行为中发挥着作用。本研究还深入探讨了CeANpbwr1神经元在社交新奇偏好方面的功能。作者研究了CeANpbwr1神经元的活动如何因社交互动而发生改变。缺乏Npbwr1表达的纯合子Npbwr1Cre/Cre小鼠表现出行为异常，其特征为与陌生同类的身体互动增加，个体间距离减小。原位杂交研究结果显示CeANpbwr1神经元大多为GABA能神经元，且其中许多与Tac2（速激肽；87.2%）、Nts（神经降压素；83.8%）、Pkcδ（蛋白激酶C δ；58.6%）和Som（生长抑素；37.4%）共定位，这表明Npbwr1界定了中央杏仁核外侧部分的一个独特细胞群体。为监测CeANpbwr1神经元的活动，将携带jGCaMP7c的Cre依赖型腺相关病毒注入Npbwr1+/Cre小鼠的中央杏仁核，并通过植入中央杏仁核的光纤观察荧光信号。同时使用自动程序分析社交互动，该程序可追踪小鼠之间的物理距离。在遇到陌生雄性小鼠时，一旦社交距离达到零，CeANpbwr1神经元的活动立即增强。当实验小鼠面对熟悉的小鼠（同笼雄性伙伴）时，CeANpbwr1神经元的活动并未改变。同样，当实验小鼠离开陌生小鼠时，CeANpbwr1神经元的反应减弱，但离开同笼伙伴小鼠时则不会。当实验小鼠面对陌生雌性小鼠时，也观察到相同的趋势。当小鼠面对物体（玩具小鼠）时，这些神经元的活动减弱。作者发现CeANpbwr1神经元的荧光水平与到陌生小鼠的物理距离之间存在负相关，但与到同笼伙伴小鼠或玩具小鼠的距离则无此相关性。此外，反复接触陌生雄性小鼠会逐渐降低CeANpbwr1神经元的荧光反应。这些结果表明，CeANpbwr1神经元的活动水平在陌生个体和熟悉个体之间存在差异。为阐明CeANpbwr1神经元对陌生和熟悉小鼠产生不同激活的潜在机制，使用病毒进行逆行追踪，结果显示，主要输入区域包括后基底外侧杏仁核（pBLA）、杏仁核梨状过渡区（AmPir）和腹侧CA1（vCA1）。这些结果表明，这些区域的神经元根据接触对象是陌生还是熟悉，以不同方式调节CeANpbwr1神经元的活动。

图二 对 CeANpbwr1 神经元的操控会影响社交新奇偏好

为了理解 CeANpbwr1 神经元在与陌生同类接触时被激活的生理意义，作者对 CeANpbwr1 神经元进行了化学遗传学操控，以研究其活动的改变如何影响社会行为。首先，利用三箱社交测试来检验 CeANpbwr1 神经元的兴奋性化学遗传学操控对社会行为的影响。将携带 hM3Dq-mCherry 的 Cre 依赖性腺相关病毒注射到 Npbwr1+/Cre 小鼠的中央杏仁核（CeA）中。CeANpbwr1 神经元的兴奋会导致与陌生同类的社交互动增加。对这些神经元的兴奋性操控不会影响小鼠的焦虑，这表明 CeANpbwr1 神经元更可能特异性地缓解社交焦虑。通过hM4Di 抑制 CeANpbwr1 神经元会导致在社交区域停留的时间减少，而总运动距离不变。这些结果表明，遇到陌生同类时 CeANpbwr1 神经元的激活促进了与对方的社交接触，并且 NPBWR1 是该功能的负调节因子。接下来，使用包含同笼伙伴和陌生小鼠的三箱测试来评估社交新奇偏好。对 CeANpbwr1 神经元的抑制显示出在陌生小鼠所在区域停留的时间显著减少，但在同笼伙伴所在区域停留的时间有增加的趋势，而总运动距离不变。总体而言，这些结果表明，CeANpbwr1神经元在与陌生小鼠身体接触时活动增强，并增强社交新奇偏好。

图三 NPBWR1改变社交距离与行为

作者研究了在缺乏内源性NPBWR1表达的Npbwr1Cre/Cre小鼠中NPBWR1如何影响CeANpbwr1神经元的功能。在本实验中同时使用了野生型NPBWR1(135Y)和变异型NPBWR1(135F)。注射了AAV - DIO - jRGECO1a以及携带人类NPBWR1(135Y) - EYFP或NPBWR1(135F) - EYFP的Cre依赖性腺相关病毒。在监测两只小鼠之间距离的同时，从植入CeA的光纤获取荧光信号。当小鼠接触陌生同类时，表达NPBWR1(135F)的CeANpbwr1神经元的活动增强，呈现出与对照组（Npbwr1Cre/Cre）类似的模式。然而，在表达NPBWR1(135Y)的小鼠中，这种变化显著较小。在雌性小鼠中也观察到了类似的差异活动变化。相反，当小鼠开始接触同笼伙伴或玩具小鼠时，表达NPBWR1(135F)或NPBWR1(135Y)的CeANpbwr1神经元的活动没有明显变化。NPBWR1(135Y)的过表达可能会阻止CeANpbwr1神经元在接触陌生者时活动的增加。接下来研究了NPBWR1(135Y)或NPBWR1(135F)的表达如何影响Npbwr1Cre/Cre小鼠的社会行为。在三箱社交测试中，缺乏Npbwr1表达的Npbwr1Cre/Cre小鼠在社交区域停留的时间比Npbwr1+/Cre小鼠更长，这表明缺乏NPBWR1会增加与陌生者的社交接触。在三箱社交测试中，外源性表达NPBWR1(135Y)会减少小鼠在社交区域停留的时间。在CeANpbwr1神经元中表达NPBWR1(135Y)后，Npbwr1Cre/Cre小鼠相比于空箱更倾向进入社交箱的趋势被消除。NPBWR1(135Y)的表达还增加了社交距离，并减少了与陌生雄性同类的接触次数。当在CeANpbwr1神经元中表达时，NPBWR1(135Y)的表达会降低接近陌生同类的倾向，而单核苷酸多态性消除了这种影响，向CeA微量注射NPB会减少小鼠在社交区域停留的时间和运动活性。这些结果表明，NPB/W - NPBWR1系统是社交性的负调节因子，而CeANpbwr1神经元会增加社交新奇偏好，并且人类NPBWR1中的单核苷酸多态性（Y135F）会影响这一功能。

总结

激活CeANpbwr1神经元可以改善慢性社交挫败应激后观察到的社会互动缺陷。然而，这些模型中的社交互动缺乏可能并非直接由于CeANpbwr1神经元的功能障碍引起；先前的研究表明，CSDS后的社交行为缺陷更多地源于创伤介导的回避行为，而非社交识别受损。

文章来源

10.1126/sciadv.adn1335

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