上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近年来，癌症免疫疗法的发展，彻底改变了癌症治疗格局。然而，仍有相当一部分癌症患者对癌症免疫疗法反应不佳，免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）的复杂性决定了需要多种药物联合使用才能实现最佳的免疫治疗效果。
2025 年 1 月 16 日，陈斯迪、王广川等人在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Multiplexed inhibition of immunosuppressive genes with Cas13d for combinatorial cancer immunotherapy 的研究论文。
该研究开发了一种腺相关病毒（AAV）递送的基于CRISPR-Cas13d的多重基因沉默疗法——MUCIG，这是一种以可编程方式在体内沉默多种免疫检查点基因的通用方法，在多种肿瘤类型中提供了广泛的疗效。
该研究开发了一种通过基因沉默实现的多重通用组合免疫疗法（MUCIG），该疗法利用CRISPR-Cas13d技术沉默肿瘤微环境（TME）中的多个内源性免疫抑制基因，从而促进 TME 重塑，增强抗肿瘤免疫反应。
该研究使用腺相关病毒（AAV）载体递送 CRISPR-Cas13d 系统，精准靶向抑制四个免疫检查点基因——PD-L1、Galectin9、Galectin3和CD47（AAV-Cas13d-PGGC），在多个肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤效果，通过增加 CD8+ T 细胞浸润并减少中性粒细胞来重塑肿瘤微环境（TME）。
该研究团队通过全转录组分析，验证了 AAV-Cas13d-PGGC 对上述 4 个靶基因的上靶敲低，并显示出没有明显的潜在脱靶或对下游基因的改变。研究团队进一步验证，相比使用 shRNA 的基因敲低或对单个基因的敲低，AAV-Cas13d-PGGC 显示出更好的肿瘤抑制效果。
研究团队还通过使用高保真 Cas13d 酶（hfCas13d）进一步优化了 MUCIG，优化的 MUCIG 同样显示出强大的基因沉默和体内抗肿瘤疗效，并且没有观察到体重减轻或肝毒性。
总的来说，该研究开发的 AAV 递送的基于 CRISPR-Cas13d 的多重基因沉默疗法 MUCIG 是一种以可编程方式在体内沉默多种免疫检查点基因的通用方法，在多种肿瘤类型中提供了广泛的疗效。
耶鲁大学陈斯迪教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王广川研究员为论文共同通讯作者，张飞飞、Ryan Chow为论文共同第一作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02535-2
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