郝春芳教授：Dato-DXd强势破局，为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗带来新转机

*仅供医学专业人士阅读参考

TB01研究中国队列数据整体获益趋势与全球人群一致，Dato-DXd兼顾疗效与安全性，或为中国HR+/HER2-经治晚期乳腺癌治疗带来新选择。

HR+/HER2-亚型约占总体乳腺癌的70%。 目前，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）模式已经被各大指南和专家共识推荐为晚期一线首选方案。 CDK4/6i治疗失败后，尽管可选方案多种多样，但各有局限性，目前尚无统一标准治疗推荐。 对于耐药后病情继续进展的患者来说，如何进一步提升其生存获益，依然是临床亟待攻克的关键难题。 新型抗体偶联药物（ADC）在CDK4/6i经治后的治疗中具备广阔的应用前景。

Dato-DXd作为一种新型的TROP2靶向ADC，其在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性已在TROPION-Breast 01（TB-01）研究中得到证实，该研究结果在多个重要学术会议上公布。其中，在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲（ESMO Asia）年会上公布的中国亚组的数据（摘要号：38MO）显示，患者的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及治疗安全性均显著提升，呈现出与全球人群一致的生存获益趋势。这进一步印证了Dato-DXd在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的卓越治疗潜力，有望成为其在中国获批上市的重要依据。

基于以上背景，医学界肿瘤频道特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授结合TB-01研究最新进展，深入解读TROP2靶向ADC在乳腺癌治疗领域的研究进展和应用方向。本文特此整理精彩观点，以飨读者。

Q1、TB-01研究的中国队列生存结果为Dato-DXd在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用提供了证据支持，有望成为其在中国获批上市的重要循证依据，能否请您简单介绍一下此次大会公布的中国队列数据？其中有哪些亮点值得关注？

郝春芳 教授

郝春芳教授：TB-01研究是一项全球多中心、开放、随机标签的III期临床研究，纳入既往ET经治后进展或不适合ET（至少接受过一种系统性治疗方案）的不可手术切除或转移性HR+/HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+ / ISH-）乳腺癌患者，旨在评估TROP2靶向ADC Dato-DXd对比研究者选择的化疗方案（ICC）在此类患者中的疗效和安全性。

此前，TB-01研究在全球总体人群中的临床疗效及安全性数据已在国际大会上公布，并于2024年9月在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上发表。结果显示[1]，中位无进展生存期（mPFS）方面，Dato-DXd组与ICC组相比获得了统计学显著且具有临床意义的改善（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，P<0.0001），降低疾病进展和死亡风险约37%；客观缓解率（ORR）方面，Dato-DXd组相较于ICC组提高了13.5%（36.4% vs 22.9%）。安全性方面，Dato-DXd组中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率不到ICC组的一半（20.8% vs 44.7%），≥3级中性粒细胞减少症发生率比ICC组降低近30%（1.1% vs 30.8%）。

值得关注的是，在TB-01研究全部分析集的732例患者中，共有83例（11.3%）中国患者接受了随机治疗（Dato-DXd组：44例；ICC组：39例），其中CDK4/6i经治患者分别为34例（77.3%）和24例（41.8%），两组患者中位年龄分别为50岁和48岁。截至2023年7月，Dato-DXd组有22.7%的患者仍在治疗，ICC组有8.3%的患者仍在治疗。两组中位随访时间分别为9.7个月和9.2个月。

2024年ESMO Asia大会公布的TB-01中国亚组数据显示[2]，在疗效方面，对于主要终点，Dato-DXd组经BICR评估的mPFS相比ICC组取得了显著改善（8.1个月 vs 4.2个月，HR=0.54，95%CI，0.30–0.96），较全球意向治疗（ITT）人群数据表现更优。对于次要终点，Dato-DXd组患者的ORR明显高于ICC组（38.6% vs 17.9%），中位至首次后续治疗时间（TFST）显著延长（8.6个月 vs 4.5个月）。安全性方面，Dato-DXd组≥3级TRAEs和严重治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率均不足ICC组一半（≥3级TRAEs：27.3% vs 55.6%；严重TEAEs：11.4% vs 25%）。Dato-DXd组最常见的TRAEs为恶心（47.7%），ICC组为贫血（52.8%）。结合全球队列安全性数据可以看出，中国队列的安全性特征与全球队列一致，且多数不良事件为1-2级。

图1 TB-01研究中国队列数据：PFS分析

图2 TB-01研究中国队列数据：ORR和TFST分析

总体而言，这些数据与全球总人群展现出了一致的显著获益趋势与可控安全性，进一步支持Dato-DXd作为CDK4/6i经治后HR+/HER2-晚期进展乳腺癌患者的用药选择。此前，基于TB-01研究的全球数据，Dato-DXd已在日本获批上市，用于治疗接受过化疗后的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+ / ISH-）的不可切除或复发性乳腺癌成人患者。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）和美国食品药品监督管理局（FDA）对于Dato-DXd的新药上市申请和生物制品许可申请（BLA）均在受理审批当中，申请用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的HR+/HER2-不可切除或转移性乳腺癌成人患者。此外，Dato-DXd也已被2024版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的可选方案中[3]。

Q2、CDK4/6i+ET是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，而对于一线治疗后进展的患者尚无明确的标准治疗方案推荐。针对此困境，能否请您谈谈TROP2靶向ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线中的治疗潜力与应用价值？

郝春芳 教授

郝春芳教授：从当前HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践来看，对于CDK4/6i+ET一线治疗后进展的患者，后续治疗很难实现显著的PFS突破。近年来，可选的治疗方案逐渐丰富，包括CDK4/6i跨线治疗、口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）、ET联合其他靶向药（PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等）、PARP抑制剂、化疗及ADC药物。目前CDK4/6i跨线治疗在CDK4/6i经治患者中成功应用的研究证据并不充分，且总体获益有限；以内分泌为基础的治疗主要倾向于内分泌敏感的人群，内分泌耐药患者再次从中获益的程度较低；对于CDK4/6i耐药的患者，PARP抑制剂可能会受到肿瘤细胞内多种耐药通路的影响，导致疗效不佳，并且部分靶向药尚缺乏CDK4/6i经治人群的大型III期研究数据。目前，多数患者的治疗选择仍局限于化疗，往往疗效不佳并伴随难以忍受的不良反应。

近年来，随着理念和技术取得重大突破，ADC药物成为晚期乳腺癌治疗领域一种颇有前景的选择。人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）表达于80%的乳腺癌患者（不分亚型），其表达水平与肿瘤的侵袭性和预后密切相关，成为ADC药物在乳腺癌中的热门靶点之一 [4] 。此前，TB-01研究已证实了新型TROP2靶向ADC药物 Dato-DXd对经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的显著疗效和安全性，期待Dato-DXd能够在国内尽早获批，为临床带来新的治疗选择。

除Dato-DXd之外，TROPiCS-02研究和EVER-132-002研究 [5] 提示，戈沙妥珠单抗（SG）对比研究者选择的治疗方案（TPC）同样能够改善HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者的总生存获益。此外，I/II 期研究显示 [6] ，SKB264在HR+/HER2-mBC患者中的mPFS为11.1 个月，ORR为36.8%，TRAEs主要为血液学不良事件。这些研究结果均提示，TROP2靶向ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出令人鼓舞的生存获益潜力，或能打破在既往接受以内分泌为基础的治疗后现有疗法获益有限的困局，尤其是为CDK4/6i经治人群带来全新治疗选择。

此外，合理的联合用药策略或能进一步增强TROP2靶向ADC的活性 [7] ，从而提升临床治疗效果，同时更好地平衡疗效与安全性。因此，如何优化TROP2靶向ADC和其他药物之间的“排兵布阵”策略，还需要进一步深入探索。希望未来能涌现更多研究数据，为乳腺癌治疗带来新的希望和可能。

Q3、 作为TROP2靶向ADC的代表性药物，您认为Dato-DXd从药物机制层面来看突出的优势有哪些？能否请您分析一下Dato-DXd在乳腺癌治疗领域的探索方向？

郝春芳 教授

郝春芳教授：Dato-DXd具有ADC药物的经典结构，由靶向TROP2的抗体hTINA1（Datopotamab）、细胞毒性药物拓扑异构酶I抑制剂DXd以及可裂解连接子结合组成。鉴于TROP2靶点在皮肤、消化道等组织器官的广泛分布[8]，Dato-DXd对抗体的亲和性及药物抗体比（DAR）进行了调整，拓宽了药物治疗窗，更好地平衡了疗效与安全性[9-11]。载药DXd作为伊沙替康的活性代谢物，展现出更高的抗肿瘤活性；DXd能穿过邻近肿瘤细胞发挥旁观者效应，有助于克服肿瘤异质性；并且，DXd的半衰期较短，在游离状态下能迅速代谢，这一特性为其高安全性奠定了坚实基础[12]。Dato-DXd采用可被溶酶体蛋白酶特异性切割的GGFG四肽连接子，相比于SG和SKB264采用的pH敏感性可裂解连接子能够在血浆中保持相对稳定，降低了脱靶效应，具有精准靶向、强效杀伤作用[10]。

图4 三款TROP2靶向ADC的结构设计及特点

TB-01研究已充分彰显了Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中的巨大潜力，同时，针对三阴性乳腺癌（TNBC）患者，Dato-DXd的用药探索也在积极推进。I期TROPION-PanTumor01研究[13]初步验证了Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌和TNBC后线治疗中的抗肿瘤活性和可控安全性。

同时，Dato-DXd在乳腺癌治疗中的应用正逐步向晚期一线推进，进一步探索在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）中的应用潜力与安全性——

• 正在进行的III期、全球、多中心TROPION-Breast02（TB-02）研究[14]（NCT05374512）旨在评估Dato-DXd与ICC相比在不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部复发性或mTNBC患者中的疗效和安全性，期待积极结果尽早出炉，进一步完善TROP2靶向ADC药物在乳腺癌治疗中的整体布局；

• 国际多中心III期TROPION-Breast05（TB-05）研究[15]（NCT06103864）旨在进一步评估Dato-DXd联合或不联合度伐利尤单抗对比研究者选择的化疗联合帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性局部复发、不可手术或mTNBC患者的疗效差异；

• 2023 ESMO大会公布的II期BEGONIA研究[16]（NCT03742102）评估了Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的安全性、耐受性和初步疗效。数据队列7的结果显示，中位随访时间11.7个月时，Dato-DXd联合度伐利尤单抗组的ORR为79%，mPFS为13.8个月，中位DoR为15.5个月。安全性方面，最常见的TRAEs为胃肠道不良反应，一般为低级别；治疗相关ILD/肺炎发生率为5%（仅3例），且均为1-2级。然而，当前样本量尚有限，期待在III期研究中获得稳定高效的治疗成果，进而重塑临床实践格局。总体而言，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在晚期mTNBC一线治疗中展现出了巨大的抗肿瘤潜力，有望进一步丰富临床治疗决策。

图5 BEGONIA队列7研究设计与结果

此外，Dato-DXd在乳腺癌治疗领域的应用布局正从晚期治疗向早期治疗延伸——

• 正在进行的II期TROPION-Breast03（TB-03）研究[17]（NCT05629585）旨在评估Dato-DXd联合或不联合度伐利尤单抗对比免疫检查点抑制剂（ICI）在经过新辅助治疗后未达病理学完全缓解（pCR）的I-III期TNBC患者中的疗效和安全性；

• 正在进行的III期TROPION-Breast04（TB-04）研究 [18] （NCT06112379）旨在评估Dato-DXd联合度伐利尤单抗新辅助/辅助治疗TNBC或HR低表达/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。

综上所述，Dato-DXd无论是单药还是联合应用，均在乳腺癌治疗领域获得了积极的研究进展，特别是Dato-DXd联合免疫治疗方案在TNBC中取得了显著成果。目前，Dato-DXd的联合应用研究主要集中在与PD-1/PD-L1抑制剂的组合。未来，仍需进一步研究药物疗效与生物标志物之间的关系，以制定更精准的个体化治疗方案。同时，联合化疗、靶向疗法、抗血管生成剂以及其他免疫疗法的方案，还需更多的临床研究和数据支持，以优化治疗策略，进一步提升患者的生存获益。

小结

总而言之，Dato-DXd作为TROP2靶向ADC药物中的“佼佼者”，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性已得到了充分证实，尤其为CDK4/6i经治人群提供了治疗新选择。不仅如此，Dato-DXd在TNBC治疗中，从单药拓展到联合的同时，积极探索从晚期后线到一线的治疗方案，并有望将治疗获益拓展至早期乳腺癌的新辅助治疗阶段。期待早日公布更多令人鼓舞的研究进展，进一步改写HER2阴性晚期乳腺癌的治疗格局，为乳腺癌治疗开辟更多新途径。

专家简介

郝春芳 教授

医学博士 硕士生导师

• 天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科 科主任

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员

• 中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 委员

• 中国女医师协会乳腺专委会 常务委员

• 北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会 副主任委员

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员

• 北京乳腺病防治学会个体化诊疗及MDT专委会 常务委员

• 天津市整合学会肿瘤心血管病专委会 副主任委员

• 天津市药理学会肿瘤药理专委会 委员

• 天津市医疗健康学会肿瘤专委会 委员

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参考文献：

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