脑声常谈丨2024年浙大胡海岚教授团队科研成果小结

好书推荐！《动物行为实验指南》电子版pdf，网盘发货

《动物行为实验指南》共674页，涵盖了常见的实验动物，如小鼠、大鼠和斑马鱼，详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导，帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段，减少了查阅文献和寻找方法的时间，成为各类科研人员的重要参考资料。 《动物行为实验指南》共计收录了16种动物行为类型，包括焦虑抑郁、学习记忆、痛觉、运动、恐惧、社交、癫痫、操作、成瘾、视觉、痒觉、味觉、嗅觉、睡眠、斑马鱼行为以及常见动物模型等内容。每一类动物行为下，都详细介绍了多个经典的实验范式，涵盖了超过100种实验方法。

胡海岚，浙江大学脑科学与脑医学学院院长、双脑中心主任。2024年，胡海岚研究团队在抑郁症的分子机制、社会竞争的神经调控等脑科学前沿方向取得了重大进展！于2024年入选 Cell Press “全球科学50人”（50 Scientists that Inspire），同年围绕氯胺酮发挥快速抗抑郁脑区特异性以及社会等级环路解析等在Science，Neuron等发表重要研究论文。

氯胺酮基于LHb快速抗抑郁新机制

近年来，关于氯胺酮（Ketamine）的快速而强大的抗抑郁效应的研究被认为是精神健康领域最重要的进展之一。鉴于氯胺酮具有快速且显著的抗抑郁活性，神经科学领域面临的一大挑战是理解其直接作用于大脑的具体靶标。

基于此，2024年8月9日浙江大学胡海岚研究团队在国际顶尖杂志Science上发表了“Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant”揭示了氯胺酮作为快速抗抑郁剂的脑区特异性作用。

本文研究了快速抗抑郁药氯胺酮在大鼠模型中的作用机制，发现其对大脑特定区域的作用具有高度选择性。通过比较抑郁样状态下的LHb（外侧缰核）神经元和海马CA1区神经元对氯胺酮的反应，研究人员揭示了氯胺酮如何通过特异性地阻断NMDAR来影响大脑功能。给予氯胺酮后，仅在抑郁样状态下，LHb神经元的NMDAR电流受到显著抑制，而CA1区神经元不受影响。此外，LHb神经元的自发活动和NMDAR储备池大小是决定其对氯胺酮敏感性的因素之一。条件性NR1基因敲除在LHb中可阻止氯胺酮的抗抑郁效果，说明NMDAR在LHb可能是氯胺酮快速抗抑郁作用的直接靶点。这项研究不仅增加了对氯胺酮作用机制的理解，也为设计更精确有效的抑郁症治疗方法提供了新思路。

Fig1 氯胺酮在特定脑区的作用机制模式图

总结：

该研究阐述了为什么全身性给予氯胺酮能够特异地阻断LHb神经元中的NMDAR，而不是海马区CA1锥体神经元中的NMDAR，在抑郁样小鼠中的原因。这种区域特异性取决于氯胺酮作为通道阻滞剂的使用依赖性特性、局部神经活动以及NMDAR的胞外储备池大小。LHb神经元的基础活动水平较高，而海马区CA1锥体神经元的基础活动水平较低。因此，在给予氯胺酮后，LHb神经元中的NMDAR更有可能处于开放状态，更容易受到氯胺酮的阻断。LHb神经元具有较小的胞外NMDAR储备池，这意味着它们从氯胺酮的阻断中恢复得较慢。相反，海马区CA1锥体神经元具有较大的胞外NMDAR储备池，这使得它们能够更快地从氯胺酮的阻断中恢复。这些结果揭示了氯胺酮能够以特定脑区和抑郁状态依赖的方式在体内阻断NMDAR。氯胺酮作为NMDAR阻滞剂的使用依赖性特性，结合局部脑区的特性，决定了LHb是氯胺酮作用的主要脑区靶标。这一发现为理解氯胺酮抗抑郁作用的复杂结果提供了更统一的理解，并有助于设计更精确和有效的抑郁症治疗方法。

鼠王争霸背后的神经机制

社会竞争决定了动物的等级社会地位，深刻影响着动物的行为和健康。背内侧前额皮质（dmPFC）在调节社会竞争中扮演着基础角色，但尚不清楚dmPFC如何通过其下游神经回路协调与胜利和失败相关的行为。

基于此，2024年12月10日浙江大学胡海岚教授研究团队在Neuron杂志发表了“Deconstructing the neural circuit underlying social hierarchy in mice”解析了小鼠社会等级背后的神经环路。

在研究中，作者通过全脑c-Fos映射、光纤记录和基于光遗传学或化学遗传学的操控鉴定了小鼠dmPFC下游解剖上分离的胜利和失败相关神经通路。具体来说，第五层神经元投射到中缝背核（DRN）和导水管周围灰质（PAG）的促进社会竞争，而第二/三层神经元投射到前基底外侧杏仁核（aBLA）的抑制竞争。这两群神经元在竞争中的努力推动期间显示出相反的活动变化。体内和体外电生理记录揭示了来自失败相关通路对胜利相关通路的抑制。这种相互对抗的相互作用可能代表了mPFC通过自上而下的控制协调复杂行为。这一发现加深了我们对大脑如何处理社会竞争和结果的理解，特别是dmPFC在其中的作用及其与其他脑区的复杂互动。这为理解人类和其他动物的社会行为提供了新的视角，并可能对未来的研究和社会行为障碍的治疗提供启示。

Fig2 全文摘要模式图

这项研究表明了dmPFC不同层次的神经元在社会竞争行为中的作用：这些神经元投射到前基底外侧杏仁核，与失败行为相关。这意味着当这些神经元活跃时，个体更可能表现出失败或屈服的行为。这些神经元投射到DRN和PAG，与胜利行为相关。这些神经元的活动似乎增强了个体的竞争性和获胜的可能性。研究还揭示了一个重要的局部调控机制，即与失败相关的神经通路可以通过激活局部的GABA能中间神经元来抑制与胜利相关的神经通路。这种抑制作用有助于调节竞争行为的结果，并可能解释了为什么在某些情况下个体更倾向于表现出失败行为而不是胜利行为。

总结：

作者通过结合体内和体外电生理记录发现，一般来说， dmPFC的第 2/3 层神经元通过PV和SST中间神经元抑制第 5 层神经元。因此，位于第 2/3 层的与失败相关的通路可以抑制位于第 5 层的与胜利相关的通路。关于这种单向相互作用功能的一个有趣推测是，在竞争中失败心态可能会压倒胜利心态：一旦动物产生退出或放弃竞争的想法，来自失败通路对胜利通路的抑制将有助于它们执行这一想法并迅速结束争斗。除了调控支配行为外，这种新发现的单向层间抑制在涉及mPFC的其他行为控制中可能也发挥重要作用。

【明哲解读第1期】大雪时节，春风得意！胡海岚课题组揭示dmPFC不同下游介导胜利者与失败者效应的神经机制

LHb神经元-星形胶质细胞协同作用介导抑郁样行为

胡海岚团队基于LHb又一重大发现！外侧缰核（LHb）与负面情绪的处理密切相关，尤其是与厌恶、焦虑和抑郁有关的情绪。激活LHb神经元可导致负面情绪的增加。LHb中神经元和星形胶质细胞涉及抑郁症的病因，但在抑郁症发作期间它们如何动态相互作用尚不清楚。

基于此，2024年11月3日浙江大学胡海岚教授研究团队在bioRxiv预印杂志发表“Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors”，揭示了外侧缰核中神经元-星形胶质细胞耦合介导抑郁样行为。

作者在自由活动的小鼠中进行多脑区钙信号记录发现，应激诱导了LHb中独特的双峰神经元反应和最快速的星形胶质细胞反应。LHb星形胶质细胞的钙信号需要α1A-肾上腺素能受体，并且依赖于LHb和蓝斑核（LC）之间的神经网络。LHb星形胶质细胞介导了局部LHb神经元的第二次激活以及去甲肾上腺素（NE）的释放。激活或抑制LHb星形胶质细胞的钙信号分别促进或缓解了压力应激诱导的抑郁样行为。

Fig3 全文摘要模式图

在记录的六个与应激相关的脑区（mPFC、HPC、LHb、LH、STR和BLA）中，作者发现LHb星形胶质细胞和神经元分别展现出最快速和独特的双相钙活动模式以响应应激，揭示了LHb神经元和星形胶质细胞之间的功能性双向信号传递。

应激首先激活LHb神经元，激活的LHb神经元进一步招募蓝斑去甲肾上腺素能（LC-NE）神经元，LC-NE神经元在LHb中释放NE，通过α1A肾上腺素受体（α1AAR）依赖的信号通路触发星形胶质细胞的钙活动。星形胶质细胞通过释放谷氨酸（Glu）和ATP/腺苷（Ado）等神经递质，促使LHb神经元的局部活动和NE释放进入第二阶段。通过这种正反馈环路和对全局基因表达的调控，LHb星形胶质细胞促进了应激诱导的抑郁样行为。

扫码光顾脑声小店，实验少走弯路