湖南师范大学黄学良课题组Nat. Commun. ：通过钯卡宾迁移插入活化C(sp³)-H构建o-QDM活性物种参与D-A反应。

导读

由于Diels-Alder(D-A)反应有着非常广泛的用途，邻二亚甲基醌(o-QDM)是一种高活性瞬态物种，可以作为双烯体参与Diels-Alder (D-A)反应，开发生成活性邻二亚甲基醌(o-QDMs)的有效方法得到了广泛的关注。目前，已知文献报道的催化反应策略都是由单一的反应物原位生成o-QDM中间体。o-QDM结构的多样性很大程度取决于相应单一反应物来源的难易程度。利用两个简单易得的反应物之间的催化偶联反应，原位生成o-QDM的方法还尚未被报道。

正文

近日，湖南师范大学黄学良教授课题组开发了一种钯卡宾桥联C(sp3)-H活化反应策略，通过芳基卤化物与吲哚衍生的磺酰腙反应，实现吲哚环去芳构化并完成吲哚杂环型o-QDMs中间体的构建。该中间体与磺酰亚胺和3-硝基吲哚发生D-A反应，可以快速构建具有吲哚啉及咔唑结构的杂环化合物。该方法有望用于相关活性分子和功能材料分子的合成。

图1：钯催化生成o-QDM物种

在最优条件下，作者对底物范围进行了考察,实验结果表明，一系列的3-硝基吲哚和吲哚磺酰腙能够以中等偏上的产率顺利的转化为吲哚并[2,3-b]咔唑化合物。（图2）

图2：吲哚磺酰腙与3-硝基吲哚合成吲哚并[2,3-b]咔唑的底物范围

此外，不同取代基的磺酰亚胺与吲哚磺酰腙也能很好的构建一系列γ-咔啉化合物，具有优异的非对映选择性。

图3：吲哚磺酰腙与磺酰亚胺合成γ-咔啉的底物范围

在机理方面，作者探究了3-硝基吲哚和磺酰亚胺的反应性。在甲苯、K3PO4的存在下，2a与3a的两组分一锅两步法，氧化后以67%的收率可得到7a。然而，2a与5a的二组分反应却没有得到相应的γ-咔啉化合物。随后，作者制备了苯基取代的吲哚磺酰腙9a，在相同的条件下分别与3a、5a进行二组分反应，最终以90%、40%的分离收率得到相应化合物。该实验结果表明，3-硝基吲哚3a相较于N-磺酰亚胺5a对原位生成的o-QDMs反应活性更高，而含有苯基取代的o-QDMs比2a生成的o-QDMs具有更高的活性。

图4：3-硝基吲哚和N-磺酰亚胺的二组分反应

为了深入研究反应机理，作者进行了氘代实验，以3-硝基吲哚3a和N-磺酰亚胺5a作为反应底物时，均能得到D-4a和D-6a，且KH/KD值相对较低，实验结果表明2a中的甲基中C-H键断裂不是决速步。

图5：机理实验

作者与山东大学的陆刚教授合作，对Pd催化的溴苯1a与2a的偶联原位生成o-QDM机理进行了密度泛函理论(DFT)计算，进一步加深了对反应机理的理解。基于以上的实验结果，作者提出了反应可能经历的途径，Pd (0)催化剂与PhBr氧化加成得到INT1中间体，在碱的作用下，2a可以生成重氮化合物，与INT1作用，生成钯卡宾中间体INT3，随后进行了分子内的迁移插入，从而得到η-烯丙基钯物种INT4，通过β-H的消除或者C-H键的活化可以获得关键物种o-QDM，计算结果表明，β-H的消除需要41.5 kcal/mol (TS3)的高能垒。相比之下，计算出的C-H活化的能垒要低得多(TS4, ΔG= 3.5 kcal/mol)。C-H的活化生成SPhos-Pd (0)与o-QDM的络合物，最后原位形成的o-QDM与亲双烯体3-硝基吲哚、N-磺酰亚胺进行D-A环加成反应。计算得到[4+2]的过渡态表明，TS5观察到6a非对映体TS5比TS6的能垒低2.9 kcal/mol，其主要原因是由于TS5中亚胺的苯基与能与π-轨道之间相互作用，增加了TS5的稳定性。这也是N-磺酰亚胺进行D-A环加成反应能产生优异的非对映选择性的原因。

图6：机理计算与可能反应路径的提出

总结

作者开发了一种卡宾桥联C(sp3)-H活化的反应策略，首次应用二组分的偶联原位形成o-QDMs，再与N-磺酰亚胺或3-硝基吲哚环化，高效制备了一系列吲哚啉及咔唑结构的杂环化合物。该反应条件温和，能够兼容不同类型的取代基。此外，该方法也可以应用于生物活性分子或者功能材料分子的后修饰和合成，进一步体现了在合成中的应用潜力。这一成果近期发表在Nature Communications上，湖南师范大学黄学良教授和山东大学陆刚教授为共同通讯作者，文章的第一作者是湖南师范大学硕士研究生米一曼、刘烁月、汪依华和山东大学胡凌飞博士。

作者简介

黄学良，湖南师范大学教授，博士生导师，湖南省“芙蓉学者奖励计划”特聘教授，“潇湘学者”特聘教授，湖南省杰出青年基金获得者，入选中国科学院“百人计划”，福建省“青年拔尖人才”，获“Thieme Chemistry Journals Award”学术奖项。2003年毕业于湖南科技大学化学化工学院，获理学学士学位。2003年9月至2006年7月，于南开大学化学学院攻读硕士学位（导师：吴世华教授）。2009年7月于中国科学院化学研究所获得有机化学博士学位（导师：叶松研究员）。博士毕业后在德国马普煤炭研究所Maulide教授组从事博士后研究，2012年转为Research Scientist留所工作。2013年至2020年在中国科学院福建物质结构研究所工作，任课题组组长、博士生导师。2021年加入湖南师范大学化学化工学院。近年围绕桥联C-H键活化在《Angewandte Chemie》，《Nature Communications》，《ACS Catalysis》，《Cell Reports Physical Science》等刊物发表多篇科研论文。

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文献详情：

Three-component diels-alder reaction through palladium carbene migratory insertion enabled dearomative C(sp3 )-H bond activation

Yiman Mi, Shuoyue Liu, Lingfei Hu, Yihua Wang, Renhui Luo , Yinghua Yu , Zhiyang Zhang , Shan Yuan, Gang Lu & Xueliang Huang.

Nat Commun.2024

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55190-1

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